双相情感障碍相关基因LMAN2L/CG5510调控果蝇近日节律的功能与机制研究

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近日节律是指各类生物的日常活动和生理过程以24小时左右为周期的节律性变化。地球24小时自转产生的光暗循环以及温度变化等给多数物种的近日节律发展提供了重要的进化驱动力。由此,各生物进化出一套保守的近日时钟转录翻译负反馈环路来维持和推动它们的节律性生命活动。随着社会进程飞速发展,不健康的现代生活方式造成的近日节律紊乱越来越受到当前社会的关注。紊乱的近日节律会增加罹患情感障碍类疾病的风险,情感障碍也常伴随有节律紊乱。然而,节律紊乱如何诱发情感障碍,情感障碍为何伴随节律紊乱,目前很大程度上仍不清楚。探究与情感障碍相关基因对于近日节律的调控作用和机理可以回答该问题。20个全基因组关联报道的与情感障碍(重度抑郁症、精神分裂症、双相情感障碍)相关的基因被选取作为研究对象。通过反向遗传学筛选,运用果蝇UAS/GAL4二元表达系统干扰或过表达这些基因的果蝇同源基因,筛选出多个影响果蝇活动节律的情感障碍相关基因。在这些基因中,选择双相情感障碍相关基因LMAN2L(果蝇中同源基因为CG5510)作为研究对象,进一步探究其调控活动节律周期的机制。实验结果发现,所有节律细胞中干扰CG5510的表达使果蝇的活动节律周期延长,仅在发育阶段干扰CG5510能导致成蝇活动节律周期的延长,而仅在成蝇中干扰该基因不对活动节律产生显著影响。干扰CG5510降低果蝇头部组织中核心近日时钟基因clock(clk)m RNA和蛋白表达水平。由于果蝇的活动节律周期主要由表达神经肽色素驱散因子Pigment Dispersing Factor(PDF)的小腹外侧神经元small ventral lateral neurons(s-LNvs)所决定,本研究通过免疫荧光手段检测了该神经元的时钟蛋白表达情况,发现干扰CG5510降低核心时钟蛋白PERIOD(PER)的表达水平,还减少了s-LNvs轴突末端表达PDF的投射分支数,这提示CG5510的缺失影响了这些神经元的近日时钟和突触可塑性。总而言之,CG5510参与调控近日节律周期长度的作用机理被初步揭示,为研究与双相情感障碍相关的节律紊乱提供了新思路。
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