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[目的]探讨2型糖尿病患者家系发病可能的遗传致病基因及其突变位点。[方法]选择直系亲属中两代人已确诊糖尿病的家系成员共20个(其中先证者为第二代中有10年糖尿病病史的女性患者),并收集外周静脉血,分离血细胞与血浆,运用全血基因组DNA快速提取试剂盒提取血细胞DNA,再进行全基因组外显子测序和生物信息数据分析筛选出可能的家系致病基因及其突变位点。[结果]糖尿病家系成员中,第一代是先证者母亲患有糖尿病,父亲已去世,第二代兄妹5人,4人患糖尿病,第三代直系亲属共10人,目前未诊断糖尿病。将第二代中血糖正常者作为正常对照,考虑到第三代直系亲属年龄均较小,目前虽未诊断糖尿病,但也可能携带该家系糖尿病致病基因及突变位点致数年后发病,故将第三代的测序结果也考虑在内,允许筛选出的候选基因在第三代家系成员中出现的频次不大于50%。全基因组外显子测序及生物信息数据分析初步发现485个候选DNA突变,这485个突变在5个糖尿病患者中存在,而正常对照者不存在,在第三代直系亲属中出现频次不超过50%,其中单核苷酸(SNP)突变位点429个,插入和缺失(Indel)突变位点56个。对这些位点进行显著性分析,筛选出具有中高度生物学功能影响的SNP突变位点39个、Indel突变位点32个。去除次要等位基因频率(MAF)>0.001的SNP和Indel突变位点后,发现显著的SNP突变位点15个、Indel突变位点1个。通过查阅文献及将上述16个突变对应的基因定位到KEGG通路中,最终筛选出了 EPHX3基因及FHOD1基因可能与该家系2型糖尿病发病有关。其中,EPHX3基因与KEGG通路中的PIK3CB基因存在着复杂的遗传相互作用,虽尚未发现FHOD1基因与KEGG通路中的基因存在遗传相互作用,但通过查阅文献,也发现FHOD1基因可能导致糖尿病的发生。在本研究家系中的糖尿病患者均存在EPHX3基因rs760409070[c.778 G>A(p.Glu260Lys)]杂合突变及 FHOD1 基因rs142023201[c.1493 A>G(p.Asn498Ser)]杂合突变。EPHX3 基因 rs760409070位点突变降低了自身编码蛋白的功能,抑制了参与葡萄糖转运、糖原合成、糖酵解和糖异生的PI3K/AKT信号通路中PIK3CB基因的表达,使摄取转运葡萄糖的GLUT4、促进糖原合成的GSK-3和抑制糖异生的FOXO1功能被抑制,导致胰岛素抵抗和葡萄糖利用障碍,最终导致糖尿病发生。FHOD1基因的rs142023201位点突变抑制了编码产物FHOD1蛋白与含GLUT4囊泡的IRAP的作用,使GLUT4摄取及转运葡萄糖的功能下调,机体血糖水平升高而导致糖尿病。综上所述,EPHX3 基因 rs760409070[c.778 G>A(p.Glu260Lys)]突变及FHOD1基因rs142023201[c.1493 A>(p.Asn498Ser)]突变可能是本研究中家系2型糖尿病的致病基因及突变位点。[结论]EPHX3 基因 rs760409070[c.778 G>A(p.Glu260Lys)]突变及FHOD1 基因 rs142023201[c.1493 A>(p.Asn498Ser)]突变可能是该家系成员T2DM的致病基因和突变位点。