研究背景：大肠癌是世界范围内发病率最高的癌症之一。随着我国人民生活习惯和饮食结构的改变以及环境污染的加重，我国大肠癌的发病率逐年升高。流行病学统计数据显示：我国已经进入大肠癌高发地区的行列，以上海地区为例，大肠癌发病率40/10万，已接近西方发达国家水平，在肿瘤发病率排名中已由原来的第6位上升至第2位。然而，人们对大肠癌的具体发病机制仍缺乏完整的认识。目前，针对该疾病尚无可靠有效的治疗措施。Hedgehog信号通路在胚胎发育、多种器官的形成及形态维持中扮演着重要角色。随着研究的深入，人们发现Hh信号通路的异常激活参与多种消化系统恶性肿瘤的形成与发展，例如胃癌、食管癌、胰腺癌等。因此，探讨Hh信号通路在大肠癌的发生、发展中的作用，寻找大肠癌诊断与治疗相关的新靶点对于大肠癌的防治具有非常重要的意义。研究目的：1、研究人体大肠癌粘膜癌变过程中Hh信号通路负调控因子SuFu以及下游转录因子Gli1的表达变化规律；2、分析SuFu与Gli1的表达水平与其临床病理参数（病理类型、肿瘤分期、浸润深度等）之间关系；3、分析SuFu以及Gli1与大肠癌患者总生存率及无瘤生存率之间的关系；4、探讨Hh信号通路重要组分SuFu和Gli1对大肠癌病情预测的临床价值。研究方法：一、临床标本的选取大肠正常粘膜组织标本来源于2011年4月至2011年9月南昌大学第一附属医院消化内镜中心内镜下活检样本，共98例。大肠腺瘤组织标本来源于2007年1月至2009年6月南昌大学第一附属医院消化内镜中心内镜下切除后病理科所保存蜡块，共99例。大肠癌组织标来源于2007年1月至2009年6月南昌大学第一附属医院普外科大肠癌根治术后病理科所保存蜡块，共177例。临床标本要求患者既往无肿瘤病史，无溃疡性大肠炎，克罗恩病，腺瘤等其他疾病，年龄满18岁以上的健康成人，并在取样本前充分告知患者标本用途，并取得患者同意，记录患者姓名、年龄、性别、联系方式。针对病理科蜡块标本，在病案室查询病案，记录患者姓名、年龄、性别、联系方式、病理诊断、肿瘤部位、肿瘤分期、肿瘤浸润深度、手术时间、原发或复发等。随访对象为2007年1月1日至2009年6月1日，经南昌大学第一附属医院行大肠癌根治切除术患者。所有患者在大肠癌根治术前均未行相关放疗、化疗及免疫治疗，且术前的影像学检查及术中探查均未提示有肿瘤的远处转移。术后大肠癌标本均经过南昌大学第一附属医院病理科病理证实，切缘未见癌组织。排除标准：同时或既往恶性肿瘤病史、溃疡性大肠炎、克罗恩病、家族性腺瘤样息肉病、多原发大肠癌患者。二、Hedgehog信号通路重要组分蛋白的检测利用HE染色再次确认374例标本的病理诊断，将各组临床病理标本固定脱水后制成石蜡切片，通过免疫组织化学二步法检测Hh信号通路重要组分蛋白SuFu及Gli1的表达；采用Mann-Whitney U检验、Kruskal-Wallis H检验、Spearman rank correlation分析检验、Kaplan-Meier生存期分析检验等统计方法分析大肠粘膜癌变过程中SuFu和Gli1蛋白表达水平与临床病理参数的关系。三、大肠癌患者随访通过病案室查阅相关患者病历资料的方式收集大肠癌患者相关的临床资料及病理资料（患者姓名、年龄、性别、病案号码、病理号码、手术时间、病理类型、病理分期、化疗方案及周期）。通过电话随访及门诊复查等方式对相应患者的预后进行随访，随访时间由手术当日起计算，补充未记录的患者疾病进展情况及最后随访时间，是否仍存活及死亡时间。研究结果：一、SuFu在正常大肠粘膜、大肠腺瘤、大肠癌中的表达及其临床意义1．在正常大肠粘膜向大肠癌癌变过程中，Hh信号通路的负调控因子SuFu蛋白的表达呈逐渐下降趋势，甚至在部分大肠癌组织中表达缺失。SuFu蛋白的表达在正常大肠粘膜、大肠腺瘤、大肠癌组织中的阳性表达率分别为100%，96.9%，41.2%，其中大肠癌组织中SuFu蛋白的表达明显低于正常大肠粘膜组及大肠腺瘤，差异有显著统计学意义（p <0.05）；2．SuFu蛋白表达与患者的性别、年龄、肿瘤病理类型、肿瘤分化程度均无明显相关（p>0.05）；3．SuFu的蛋白表达与患者肿瘤部位相关，其中直肠癌中的SuFu蛋白表达量明显低于其他部位肿瘤（p <0.05）；4．SuFu的蛋白表达与肿瘤的TNM分期相关，其中晚期大肠癌患者的SuFu蛋白的阳性表达率明显低于早期大肠癌患者（p <0.05）；5．SuFu的蛋白表达与肿瘤的浸润深度相关，其中侵犯至浆膜外的肿瘤SuFu的阳性表达率明显低于其他各组（p <0.05）。二.、Gli1在正常大肠粘膜、大肠腺瘤、大肠癌中的表达及其临床意义1.在正常大肠粘膜向大肠癌癌变过程中，Hh信号通路的下游转录因子Gli1蛋白的表达呈逐渐上升趋势。Gli1蛋白在正常大肠粘膜组织、大肠腺瘤、大肠癌组织中的阳性表达率分别为34.69%，69.38%，74.01%，其中Gli1蛋白的表达在正常大肠粘膜和大肠腺瘤之间有明显的差异，大肠腺瘤中Gli1的表达明显高于正常大肠粘膜（p <0.05），而大肠腺瘤组织中Gli1表达与大肠癌组织中Gli1的表达没有明显的统计学差异（p>0.05）；2. Gli1蛋白表达与患者的性别、年龄、病理类型、分化程度、肿瘤部位、肿瘤TNM分期均无明显相关（p>0.05）；3. Gli1的蛋白表达与肿瘤的浸润深度相关，其中侵犯至肌层的肿瘤Gli1的表达量高于其他各组（p <0.05）。三、大肠癌及癌前病变中SuFu与Gli1蛋白表达的相关性分析研究结果显示正常大肠粘膜向大肠癌发展的过程中，Gli1的表达呈现出逐渐增加的趋势，而SuFu的表达则呈现出逐渐下降的趋势，两者之间的表达表现为显著负相关，差异有统计学意义（R=-0.240，p <0.05）。四、SuFu及Gli1蛋白与大肠癌患者预后关系患者的总生存期和无瘤生存期与Hh信号通路SuFu及Gli1蛋白表达相关。SuFu蛋白阴性表达患者总生存期及无瘤生存期均明显低于阳性表达患者（p <0.05）；而Gli1蛋白阳性表达患者总生存期及无瘤生存期明显低于阴性表达患者（p <0.05）。研究结论：1. Hh信号通路的异常活化参与了大肠癌癌变过程；2.大肠癌TNM分期、肿瘤浸润深度可能与Hh信号通路的异常活化相关；3.大肠癌患者的总生存率与无瘤生存率与Hh信号通路SuFu及Gli1的异常表达相关；