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目的：半乳糖化胆固醇配体(5-cholesten-3β-y) [(4-O-β-D-galactopyranosyl) D-glucitol-6] decanedioic acid (CHS-DD-LA)是本实验室采用新型非水相脂肪酶催化手段合成的一种半乳糖配体。该配体能被存在于肝实质细胞上的去唾液酸糖蛋白受体(ASGP-r)特异性识别,可作为肝靶向给药系统的靶头用于肝靶向给药系统如脂质体,聚合物胶束等微粒给药系统的制备。本实验室已成功制备了多烯紫杉醇脂质体,在此工艺基础上加入该半乳糖化胆固醇配体,进一步制备得到具有肝靶向的多烯紫杉醇配体脂质体。经质量标准考察,该配体介导的脂质体各项指标都在药典规定的范围内。本论文旨在对该配体脂质体的大鼠体内药动学特征进行了考察并通过组织分布研究考察了其在小鼠体内的肝靶向性效果,通过LC-MS/MS建立了血浆及组织样品中多烯紫杉醇含量的测定方法。为新药报批及进一步非临床研究提供一定的实验基础。方法：1、以紫杉醇为内标,采用LC-MS/MS法,建立血浆及组织等生物样品中多烯紫杉醇含量测定的方法。2、选用SD大鼠为动物模型,分别进行多烯紫杉醇配体脂质体不同剂量的药动学研究,选取的剂量分别是：2.5mg·kg-1、5mg·kg-1、7.5mg·kg-1.考察时间为：0.083h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h。得到多烯紫杉醇肝靶向配体脂质体低、中、高三个不同剂量的药动参数。根据不同剂量的药动学参数,选取出最适剂量,设置多烯紫杉醇配体脂质体,多烯紫杉醇普通脂质体,多烯紫杉醇注射液三个不同制剂组,比较三种不同制剂的药动学特征。用DAS2.0软件绘制药动学曲线。3、选用KM小鼠为动物模型,考察多烯紫杉醇配体脂质体在小鼠体内的的组织分布特征。设置多烯紫杉醇配体脂质体,多烯紫杉醇普通脂质体,多烯紫杉醇注射液三个不同制剂组进行比较。考察时间为：5min、10min、20min、30min、60min、120min、 240min。引入4种肝靶向参数：相对摄取率(Relative intake efficiency Re),靶向效率(Targeting efficiency Te),相对靶向效率(Relative targeting efficiency RTe),峰浓度比(Peak concentraton efficiency Ce)用以衡量该制剂的靶向性。结果：1、本论文成功建立了以LC-MS/MS为方法的血浆样品、组织样品中多烯紫杉醇含量的检测。以紫杉醇为内标,其专属性、标准曲线、准确度、精密度、重复率、基质效率等方面的考察数据表明该检测方法具有稳定性好,精密度高,准确性好、效率高等优点。通过提取回收率的考察筛选出了血浆及组织样品处理的最佳方案。2、大鼠单次尾静脉注射多烯紫杉醇配体脂质体2.5 mg·kg-1、5mg·kg-1、7.5 mg·kg-1三种不同剂量后,药动学参数Cmax、AUC呈明显的剂量正相关性,而t1/2、CL等与剂量的相关性不显著。根据实验需要及合理性选择低剂量2.5mg·kg-1进行多烯紫杉醇配体脂质体、多烯紫杉醇普通脂质体、多烯紫杉醇注射液三种不同制剂的药动学结果比较。三种不同制剂按2.5mg·kg-1剂量给药后分布半衰期t1/2α(h)分别为0.13±0.027,0.06±0.012,0.02±0.007；CL分别为1.71±0.164,2.31±0.118,4.08±0.803；平均滞留时间MRT分别为2.46±0.089,2.10±0.121,1.67±0.212。3、小鼠单次尾静脉注射三种不同制剂后,多烯紫杉醇配体脂质体、多烯紫杉醇普通脂质体的靶向参数Re分别为5.478±0.621,1.642±0.124；R,e为4.823±0.291,1.843±0.086；Ce为3.888±0.140,1.792±0.097。多烯紫杉醇配体脂质体、多烯紫杉醇普通脂质体、多烯紫杉醇注射液的Te(%)分别为59.560±3.011 22.754±0.804,12.349±0.338。结论：1、本论文采用LC-MS/MS测定血浆及组织样本中多烯紫杉醇的含量,该方法操作简单方便,灵敏度高,专属性强,重现性好,效率高,节约环保,为该课题的进一步研究提供了有效地检测方法。2、大鼠不同剂量的药动学参数表明多烯紫杉醇配体脂质体在大鼠体内药动学过程基本符合二室模型,高剂量时其参数AUC与Cmax呈明显剂量相关性,而t1/2、CL等与剂量的相关性不显著,表明配体脂质体在大鼠体内未出现非线性药动学特征。与多烯紫杉醇注射液及多西紫杉醇普通脂质体相比其t1/2α、MRT、V1均降低,CL升高,表明经半乳糖配体修饰后,脂质体在大鼠体内分布速率加快,滞留时间变短,分布范围变窄,在血液中的清除速度加快,推测可能与肝对其的高摄取率有关。3、小鼠给药多烯紫杉醇配体脂质体后,以单位组织中多烯紫杉醇含量计算,药物在小鼠组织中的分布顺序分别为：肝>肺>脾>肾>心。与多烯紫杉醇普通脂质体相比,多烯紫杉醇肝靶向配体脂质体在肝脏的靶向参数显著性提高,在心肾组织的蓄积显著降低,表明经半乳糖配体修饰后,多烯紫杉醇脂质体具有良好的肝靶向性,同时可以降低对心肾等重要器官的毒性