FTY720在结肠癌细胞中对自噬的影响及相关机制的探索

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背景:FTY720,亦称芬戈莫德,是一种广泛使用的免疫调节剂在多发性硬化症和多器官移植,也是一种重要的蛋白磷酸酶2A (PP2A)激活剂。以此为基础,最近大量的研究表明FTY720对多种肿瘤具有毒性作用。然而在结直肠癌(CRC), FTY720毒性的机制仍不清楚,尤其是药物与细胞自噬的关系。目的:探索FTY720对结肠癌细胞系自噬产生的影响及可能的相关机制。方法:使用CCK8、平板克隆试验、流式凋亡试验、Western blot试验检测凋亡相关抗体以及流式周期试验验证FTY720对结肠癌细胞系生理功能产生的影响。用透射电子显微镜、共聚焦电子显微镜、Western blot试验检测自噬相关抗体验证FTY720对结肠癌细胞自噬产生的影响。使用3-MA抑制自噬后观察细胞活性以判断自噬起保护作用还是细胞毒性作用。使用si-RNA干扰CIP2A观察LC3表达判断FTY720促进自噬的过程中CIP2A是否参与其中。结果:FTY720促进自噬体的形成、LC3-II聚集和增多,说明FTY720对结直肠癌细胞毒性作用过程中自噬参与其中。此外,使用自噬的特异性抑制剂3-MA抑制自噬后,FTY720的细胞毒性增强,提示自噬在FTY720本身的细胞毒性作用过程中起保护作用。保护性自噬过程受到与耐药相关的内源性PP2A抑制因子CIP2A的影响。结论:FTY720对结肠癌细胞有明显的细胞毒性作用,然而保护性自噬却是发生FTY720抵抗的危险因素。所幸高表达且与传统药物耐药密切相关的CIP2A可以拮抗FTY720诱导的保护性自噬过程,从而提高结肠癌细胞对FTY720的敏感性。这为结肠癌患者的治疗,特别是由于高CIP2A表达而对传统药物耐药的这部分患者,无疑提供了新的治疗策略。
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