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对于一个新药的研发,量效关系的研究是一个贯穿整个药物研发阶段的复杂过程。其中着重于剂量探索(Dose-finding)的II期临床研究是药物最适剂量选择的关键性步骤。在采用模型法的剂量探索研究中,量效反应模型(Dose-response model)的参数估计以及用于刻画模型拟合不确定性的整个曲线逐点药物效应的置信区间一起为确定研究药物的最佳剂量提供至关重要的信息。因此准确且充分的曲线及参数的估计信息对于量效关系的研究来说非常重要。用于描述药物量效关系的模型大多是非线性模型,与线性模型相比,非线性量效关系模型在参数及置信区间的估计上均有较大的难度,尤其对于参数置信区间的估计,在目前的文献中采用不正确或者不准确的估计方法并不少见,而这一点并没有引起研究者足够的重视。对于非线性模型参数置信区间的估计,轮廓似然法(Profile likelihood approach)是被推荐使用的一种方法。相比于常用的Wald法,该方法可以提供较好的置信区间覆盖率,也可以避免结果的偏差和错误,而且在逐点置信区间估计时也考虑到了模型的单调性。在某些情况下轮廓似然法的表现还优于Bootstrap方法。但目前该方法在非线性模型量效关系的研究中使用并不常规,而且在对曲线逐点置信区间估计上的应用更少。其主要原因在于轮廓似然法的计算通常来说会比较复杂,大多需要采用优化算法,模型无法收敛的情况比较多见。且对于复杂的非线性模型以及需要计算曲线上多点效应置信区间时,计算过程中不收敛的情况发生频率更高,计算也更为挑战,所以导致轮廓似然法在该领域虽然被推荐但目前仍不被经常使用。以往的研究主要是集中在轮廓似然法对于非线性模型单个参数置信区间的估计以及相对于其它方法的表现的评价,而对于如何基于轮廓似然法计算非线性模型整条曲线逐点效应的置信区间,目前还没有直接相关的研究报道。考虑到轮廓似然法在非线性模型参数置信区间的估计上有很显著的优点,且曲线逐点置信区间在量效关系的研究中会提供非常关键的决策信息,我们认为有必要研究采用该方法在非线性量效关系模型上对整个曲线逐点效应置信区间估计的实现,以促进该方法在这一领域更为常规的应用。另外,由于非线性模型的复杂性,模型拟合过程发生不收敛或收敛至一个不能接受的异常值的情况时有发生,而且较为常见。在对非线性模型参数估计时可以考虑给参数设定界值以改善模型的收敛情况,但这时对于达到设定界值的参数则无法采用常规的方法进行估计。根据以往的研究报道,发生模型不收敛或者参数达到设定界值而无法进行参数估计时,贝叶斯方法是一个可以考虑的方法。但该方法在不同试验设计和不同样本量下,尤其是对灵活性比较高的非线性量效关系模型的参数估计及评价并无相关研究报道。针对以上问题,本研究从以下两个方面展开研究,主要研究内容包括:
1.基于轮廓似然法非线性量效关系曲线逐点置信区间的计算。
本研究给出了一种简单易行且结果稳健的基于轮廓似然法估计非线性模型逐点效应置信区间的算法,并开发了相应的SAS宏程序%pwcl。该算法是基于一项二分数据在灵活性较高的4-参数logistic模型上开发的。主要是采用合适的计算顺序应用二分法并当期望反应接近边界时联合搜索法进行计算的方法。该算法考虑到非线性模型逐点置信区间上下限具有单调性的特点,对于各个剂量点在采用二分法设定初始搜索区间上下限时加以应用,使得该方法的计算速度得以提高。并且考虑到发生参数变换的非线性模型在拟合时需要给出各个参数更为合适的迭代初始值以促进模型收敛的情况,在对于某些剂量点采用二分法难于估计的情况下,结合搜索法以方便利用相邻拟合中得到的参数的极大似然估计值,进而为当前迭代提供合适的参数初始值。这些考虑使得在基于轮廓似然法计算非线性模型逐点置信区间的过程中模型收敛率大大提高。我们采用计算机模拟研究对该算法在不同的样本量下进行了测试,该算法在大多数的情况下都相对容易实现并且表现良好,只有在极个别小样本量的模拟数据上计算没有成功。另外也与文献报道中采用的轮廓似然法的算法对曲线逐点置信区间或者单个参数置信区间的计算进行了比对,结果均基本完全一致。与其它常用的方法如Wald法和Bootstrap法相比,对于模拟研究中设定的剂量点,基于轮廓似然法构建的置信区间的覆盖率都更为接近名义水平,尤其是在较低剂量效应接近0%时。这一好的表现在不同的样本量下,包括在样本量较小时都是一致的。本研究中在正态分布的数据上采用Emax模型测试了该算法,对我们编写的SAS宏程序只需进行简单的修改就可以使用,非常方便。所以从应用的角度考虑,本研究中提出的基于轮廓似然法计算非线性量效关系曲线逐点置信区间的算法相对比较简单,结果稳健,具有通用性。该算法以期可以促进轮廓似然法在非线性量效关系模型参数置信区间估计时得到更多的应用。
2.非线性量效关系模型参数无法估计时贝叶斯方法的研究与应用。
本研究主要采用计算机模拟的方法,在6种试验设计、7种不同样本量以及3种不同先验信息设定下对贝叶斯方法在灵活性较高的4-参数logistic模型上对单个参数的估计进行了研究。首先在模拟研究中对非线性模型不收敛或者参数达到设定界值时的情况进行了研究和评价。对于本研究采用的模拟数据以及非线性量效关系模型,采用常规频率学派的方法对模型参数进行估计时,对于某些参数会由于模型不收敛或者拟合时达到设定的界值的比例非常高而无法被估计。根据本研究结果,在对这些无法采用常规方法进行估计的参数,贝叶斯方法仍然可以给出一个较好或者尚可的估计,而且通过改善试验设计,或者增加有信息先验分布的设定,可以改善贝叶斯方法构建的可信区间的覆盖率。对于可以采用常规方法进行估计的参数,贝叶斯方法也可以给出一个和常规方法结果相当的估计,而且这种情况下有的参数即使在无先验信息的条件下也可以给出较好的估计。整个研究中,贝叶斯方法在对参数估计的过程中没有明显的数值问题,即使是对试验设计不佳以及先验分布信息不充分的情况,估计过程也没有发现明显的问题,比较稳健。另外对于基于轮廓似然法计算非线性模型逐点置信区间失败的情况下,贝叶斯方法也可以用于计算曲线逐点可信区间。和Bootstrap方法相比,低剂量附近的可信区间覆盖率不如Bootstrap法,不过在其它剂量处表现尚可,而且得到曲线逐点可信区间相较于Bootstrap方法更为平滑。总之,本研究的结果表明在探索非线性量效关系时,如果常规的方法在参数估计时不适用,贝叶斯方法是一个较好的可以替代常规方法用于非线性模型参数估计的方法。
本研究的主要创新点有:1)提出了一种基于轮廓似然法计算非线性模型曲线逐点置信区间的算法,并开发了相应的SAS宏程序。该算法简单易实现,且结果稳健,在其它类型的数据及非线性量效关系模型上具有通用性;2)对非线性模型拟合不收敛或者参数达到设定界值的情况进行了研究和评价;3)探讨和研究了非线性模型参数采用常规方法无法估计时,贝叶斯方法的应用及相应参数估计时的相关问题,以及对于轮廓似然法在计算曲线逐点置信区间失败时贝叶斯方法的应用,并对贝叶斯方法的应用条件提供推荐。
综上所述,本研究结合目前非线性模型参数及置信区间估计的方法以及现有的问题展开研究,提出了一种基于轮廓似然法计算非线性模型逐点效应置信区间的算法,以及在常规频率学派的方法对非线性模型参数无法估计时,对贝叶斯方法在非线性模型参数估计中的应用评价及其相关问题进行了探讨。研究结果可以为非线性量效关系模型参数及曲线置信区间的估计在新药临床剂量探索研究中的实际应用提供参考。
1.基于轮廓似然法非线性量效关系曲线逐点置信区间的计算。
本研究给出了一种简单易行且结果稳健的基于轮廓似然法估计非线性模型逐点效应置信区间的算法,并开发了相应的SAS宏程序%pwcl。该算法是基于一项二分数据在灵活性较高的4-参数logistic模型上开发的。主要是采用合适的计算顺序应用二分法并当期望反应接近边界时联合搜索法进行计算的方法。该算法考虑到非线性模型逐点置信区间上下限具有单调性的特点,对于各个剂量点在采用二分法设定初始搜索区间上下限时加以应用,使得该方法的计算速度得以提高。并且考虑到发生参数变换的非线性模型在拟合时需要给出各个参数更为合适的迭代初始值以促进模型收敛的情况,在对于某些剂量点采用二分法难于估计的情况下,结合搜索法以方便利用相邻拟合中得到的参数的极大似然估计值,进而为当前迭代提供合适的参数初始值。这些考虑使得在基于轮廓似然法计算非线性模型逐点置信区间的过程中模型收敛率大大提高。我们采用计算机模拟研究对该算法在不同的样本量下进行了测试,该算法在大多数的情况下都相对容易实现并且表现良好,只有在极个别小样本量的模拟数据上计算没有成功。另外也与文献报道中采用的轮廓似然法的算法对曲线逐点置信区间或者单个参数置信区间的计算进行了比对,结果均基本完全一致。与其它常用的方法如Wald法和Bootstrap法相比,对于模拟研究中设定的剂量点,基于轮廓似然法构建的置信区间的覆盖率都更为接近名义水平,尤其是在较低剂量效应接近0%时。这一好的表现在不同的样本量下,包括在样本量较小时都是一致的。本研究中在正态分布的数据上采用Emax模型测试了该算法,对我们编写的SAS宏程序只需进行简单的修改就可以使用,非常方便。所以从应用的角度考虑,本研究中提出的基于轮廓似然法计算非线性量效关系曲线逐点置信区间的算法相对比较简单,结果稳健,具有通用性。该算法以期可以促进轮廓似然法在非线性量效关系模型参数置信区间估计时得到更多的应用。
2.非线性量效关系模型参数无法估计时贝叶斯方法的研究与应用。
本研究主要采用计算机模拟的方法,在6种试验设计、7种不同样本量以及3种不同先验信息设定下对贝叶斯方法在灵活性较高的4-参数logistic模型上对单个参数的估计进行了研究。首先在模拟研究中对非线性模型不收敛或者参数达到设定界值时的情况进行了研究和评价。对于本研究采用的模拟数据以及非线性量效关系模型,采用常规频率学派的方法对模型参数进行估计时,对于某些参数会由于模型不收敛或者拟合时达到设定的界值的比例非常高而无法被估计。根据本研究结果,在对这些无法采用常规方法进行估计的参数,贝叶斯方法仍然可以给出一个较好或者尚可的估计,而且通过改善试验设计,或者增加有信息先验分布的设定,可以改善贝叶斯方法构建的可信区间的覆盖率。对于可以采用常规方法进行估计的参数,贝叶斯方法也可以给出一个和常规方法结果相当的估计,而且这种情况下有的参数即使在无先验信息的条件下也可以给出较好的估计。整个研究中,贝叶斯方法在对参数估计的过程中没有明显的数值问题,即使是对试验设计不佳以及先验分布信息不充分的情况,估计过程也没有发现明显的问题,比较稳健。另外对于基于轮廓似然法计算非线性模型逐点置信区间失败的情况下,贝叶斯方法也可以用于计算曲线逐点可信区间。和Bootstrap方法相比,低剂量附近的可信区间覆盖率不如Bootstrap法,不过在其它剂量处表现尚可,而且得到曲线逐点可信区间相较于Bootstrap方法更为平滑。总之,本研究的结果表明在探索非线性量效关系时,如果常规的方法在参数估计时不适用,贝叶斯方法是一个较好的可以替代常规方法用于非线性模型参数估计的方法。
本研究的主要创新点有:1)提出了一种基于轮廓似然法计算非线性模型曲线逐点置信区间的算法,并开发了相应的SAS宏程序。该算法简单易实现,且结果稳健,在其它类型的数据及非线性量效关系模型上具有通用性;2)对非线性模型拟合不收敛或者参数达到设定界值的情况进行了研究和评价;3)探讨和研究了非线性模型参数采用常规方法无法估计时,贝叶斯方法的应用及相应参数估计时的相关问题,以及对于轮廓似然法在计算曲线逐点置信区间失败时贝叶斯方法的应用,并对贝叶斯方法的应用条件提供推荐。
综上所述,本研究结合目前非线性模型参数及置信区间估计的方法以及现有的问题展开研究,提出了一种基于轮廓似然法计算非线性模型逐点效应置信区间的算法,以及在常规频率学派的方法对非线性模型参数无法估计时,对贝叶斯方法在非线性模型参数估计中的应用评价及其相关问题进行了探讨。研究结果可以为非线性量效关系模型参数及曲线置信区间的估计在新药临床剂量探索研究中的实际应用提供参考。