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艾滋病(AIDS)又叫获得性免疫缺陷综合征,是由人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)感染所致的全球性流行疾病。HIV逆转录酶(Reverse transcriptase)在病毒生命周期中起着关键作用,这使其成为HIV-1药物研发的重要靶点。根据逆转录酶抑制剂结构以及与RT作用的机制不同,可将HIV逆转录酶抑制剂分为：核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)与非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)。由于非核苷类逆转录酶抑制剂具有高效、低毒、结构多样性等特点,一直是抗HIV药物研究的热点。尽管高效逆转录疗法在临床治疗上有着明显的治疗效果,但是并不能完全根除HIV-1病毒,还很容易产生耐药性。因此急需开发出更加高效,安全、抗耐药性好的非核苷类逆转录酶抑制剂。本课题在NNRTIs的研究与开发中,成功设计并合成了一系列高效低毒的新型S-DACOs类非核苷类逆转录酶抑制剂,其中优选化合物DB02显示了极强的抗HIV活性。构效关系研究表明该类化合物C-6环已基的引入对消除对Y181、Y188的芳香环相互作用的依赖,提高抗Y181C突变活性十分重要。从分子模拟我们进一步发现,环己基虽然较深入该疏水口袋,但与口袋顶端的保守性氨基酸残基W229仍有较大距离,为进一步的结构修饰留下了较大的改进空间。基于以上分析,本文采用计算机辅助药物设计的方法进一步设计合成了系列4-(2-(4-(哌啶甲基)-5-烷基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基硫基)乙酰基)-4-取代苯甲酸苯酯类目标新化合物。目标化合物的合成以1-Boc-4-哌啶乙酸为原料,首先采用Clay合成法制备中间体p-酮酯,然后在醇钠下催化与硫脲反应关环制得5,6-双取代嘧啶酮,最后在DMF中,K2CO3催化下与各种4-(2-溴乙酰)芳基/皖基酯反应,引入C-2侧链得目标化合物。其中,4-(2-溴乙酰)芳基/烷基酯链的合成以各种取代羧酸与对羟基溴代苯乙酮在TFAA/H3PO4体系下进行酯化得到。研究中通过对实验条件的优化,简化了操作并使产率得到明显提高。本论文共合成化合物50余个,其中目标新化合物34个,所有结构经1HNMR、13CNMR、FI-IR, ESI-MS确证,并进行了波谱解析和表征。本论文对目标化合物的体外细胞水平的抗HIV病毒活性由比利时Katholleke大学的Rega研究所测定,目前仍在进行之中。