作为一种微管蛋白抑制剂,Combretastatin A-4(CA-4),是Pettit等人从南非植物Combretum caffrum中分离出来的一种具有抗肿瘤活性的天然产物。与传统的直接作用于癌细胞的抗肿瘤药物不同,CA-4能够靶向地破坏肿瘤的脉管系统,使肿瘤细胞缺乏营养供应而“饿死”；CA-4的结构与秋水仙碱相似,能够抑制微管聚合和有丝分裂。其他微管抑制剂对肿瘤血管的破坏因为大都发生在药物的最大耐受剂量附近而在临床应用中受到限制。相比之下,CA-4在十分之一的最大耐受剂量时就具有抗肿瘤活性,具有较好的临床应用前景。CA-4结构不稳定,易转化为活性极低的反式结构,溶解性差,从而限制了其临床应用。由于CA-4具有结构简单,抗癌活性强,不易产生耐药等诸多优点,便于结构改造和修饰,因此CA-4的结构改造成为研究者近年研究的焦点之一。近年来药学工作者们不断对CA-4进行结构修饰和改造以期获得抗癌活性好、有较好溶解性和稳定性的CA-4衍生物。本课题把对CA-4的结构改造重点放在3’-OH的取代上,期望得到抗肿瘤活性好、更加稳定的CA-4前药,以便进行CA-4衍生物口服制剂新药的研发。因此我们设计并合成了11种新的CA-4衍生物,并对它们的抗肿瘤活性和机制进行了初步研究。通过体外细胞毒试验,用乳腺癌细胞株MCF-7、MDA-MB-231、白血病细胞株K562和肺癌细胞株A549对合成的CA-4衍生物进行体外抗肿瘤活性初筛,实验结果表明：合成的CA-4衍生物都具有很好的抗肿瘤活性,其中CA-4E活性最高。选择活性最好的化合物CA-4E进行了对肿瘤细胞周期影响实验和凋亡实验。周期结果表明CA-4E阻滞乳腺癌细胞MCF-7于G2/M期并伴有浓度依赖性,与先导化合物CA-4一致但作用更强。凋亡结果表明CA-4E能诱导肿瘤细胞凋亡并伴有浓度依赖性。CA-4E作为CA-4的结构改造类似物,具有更好的抗肿瘤活性,解决了CA-4不稳定的问题,值得进一步研究和探索。白花丹参Salvia miltiorrhiza Bunge var.alba C. Y. Wu et H. W Li),是丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge)的变种,主产于山东莱芜、泰安等地区,临床上可作为丹参使用,具有治疗心血管疾病的作用,并且对血栓闭塞性脉管炎(TAO)的治疗有很好的疗效,在当地应用其治疗TAO已有近百年的历史。相关文献已报道过白花丹参与丹参的化学成分大致相同,主要成分都是脂溶性的丹参酮类化合物和水溶性的酚酸类化合物。白花丹参对血栓闭塞性脉管炎的治疗有着独特的疗效,但是目前白花丹参治疗TAO的活性成分及其抗炎机制却尚未清楚。因此,本课题在对其活性成分进行研究的基础上,选择从白花丹参中得到的三个丹参酮类化合物并对其与TAO有关的抗炎机制进行探讨,从抗炎的角度为丹参酮类化合物治疗TAO提供理论依据。本课题研究了丹参酮I,隐丹参酮和15,16-二氢丹参酮I三种丹参酮类化合物对肿瘤坏死因子(TNF-a)诱导的人主动脉内皮细胞(HAECs)炎症模型的影响。实验方法如下：RT-PCR法定量检测白介素-6(IL-6),核因子κB (NF-κB),细胞间黏附分子-1(ICAM-1)和血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)的mRNA表达水平；ELISA法检测细胞上清中IL-6的变化；免疫细胞化学检测ICAM-1的蛋白水平；巨噬细胞U937与HAECs细胞黏附实验检测三种丹参酮类化合物对这两种细胞粘附的影响；DCFH-DA检测细胞内ROS表达水平；Western Blot法检测ICAM-1、VCAM-1、ERK1/2、p-ERK1/2、NF-κB的蛋白表达水平。实验结果表明：该3种丹参酮类化合物能不同程度的抑制TNF-a诱导的IL-6, NF-κB, ICAM-1和VCAM-1的过量表达,并且能有效抑制吞噬细胞与细胞粘附分子的粘附作用。三种丹参酮类化合物对TNF-α诱导的ERK1/2的磷酸化水平存在差异。以上结果表明这三种丹参酮类化合物有较好的抗炎作用并对主动脉内皮细胞具有较好的保护作用。