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背景急性肺损伤(acute lung injury,ALI)和急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)具有较高的发病率和死亡率,且近几年出现增高趋势,而目前仍缺乏有效治疗方法,其发病机制和治疗的研究一直以来都是危重医学领域关注的热点课题。在启动和调控急性肺损伤纤维化的细胞因子网络中,转化生长因子(transforming growth factorβ, TGF-β)是最重要的细胞因子,其中以TGF-β1所占比例最高、活性最强。TGF-β1通过胞内信号分子蛋白转导信号,调控细胞胶原等效应基因表达。它一方面能趋化并促进成纤维细胞分裂增殖及成熟分化,刺激成纤维细胞大量合成Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原蛋白,尤其是Ⅳ型胶原蛋白,以增加肺间质的胶原成分,同时TGF-β可抑制胶原蛋白酶及纤溶酶原激活物的合成,增加蛋白酶抑制物的形成,以减少肺间质细胞外基质(extra cellular matrix, ECM)的降解,造成ECM调控失衡；另一方面能趋化炎细胞及单核巨噬细胞,合成释放PDGF, IGFs,TNF,IL-1和IL-6等细胞因子,提高其生物活性。ALI后期重要的病理变化是纤维组织增生,它是肺部炎症导致肺泡持续性损伤及ECM细胞反复破坏、修复、重建及过度沉积的过程,是机体组织遭受损伤后的过度修复反应,是细胞外基质合成与降解不平衡的结果。在ARDS发生纤维化过程中,炎症反应导致肺泡毛细血管膜通透性增高是纤维化的根源,纤维化是对炎症过度修复的结果,也是多种肺损伤的共同结局。ECM的重建参与了肺损伤的整个病理过程,而金属基质蛋白酶/金属基质蛋白酶抑制剂(matrix metalloproteinases/tissue inhibitor of metalloproteinases, MMPs/TIMPs)比例失衡是ECM重建紊乱的关键原因。大量研究表明TGF-β1能调节MMPs和TIMPs表达,从而影响肺损伤后ECM重建。迄今为止,有关内毒素所致肺损伤过程中TGF-β1与MMPs/TIMPs比例调控、ECM重建紊乱的确切作用机制目前尚不清楚。目的探讨内毒素(LipopolySaccharide,LPS)致急性肺损伤纤维化过程中,TGF-β1信号通路的激活与ECM重建紊乱、肺组织纤维化的关系；为阐明其发生机制和寻找有效防治措施提供科学理论依据。方法采用随机对照实验,56只雄性SD大鼠随机分成正常组、LPS组和LPS+TGF-β1抗体组。LPS组(L组,n=20)：单次气管内(5mg/kg)+腹腔(5mg/kg)注射LPS；LPS+TGF-β1抗体组(T组,n=20)：给予LPS前先予尾静脉注射TGF-β1抗体(2μg/100g)；正常组(N组,n=16)：气管内及腹腔内给予等量的生理盐水。分别于造模后第1、5、9、14d处死大鼠,取血及肺组织标本,检测肺组织湿/干重比(Wet/DryRatio, W/D)、弥漫性肺泡损伤(Diffuse alveolar damage, DAD)情况、羟脯氨酸(hydroxyproline, Hpy)活性、TGF-β1、MMP-2及TIMP-1相关指标。结果三组中,与N组相比,L组大鼠肺组织W/D、DAD评分、Hpy活性、TGF-β1、MMP-2及TIMP-1表达均较高,除W/D,其余各项指标差异显著,具统计学意义(P<0.05)；T组大鼠各项指标较N组高,其中Hpy、MMP-2及TIMP-1差异显著(P<0.05)。与L组相比,经TGF-β1抗体干预后的T组大鼠上述指标表达均有所下降,其中Hpy、TGF-β1及TIMP-1差异有统计学意义(P<0.05)。随着时间推移,MMP-2表达在造模后第1、5、9d逐渐增高,第9d达到最高值,而后下降；Hpy活性、TGF-β1及TIMP-1表达则在造模后持续升高。结论TGF-β1信号通路介导的MMP/TIMPs失衡、ECM重建紊乱可能是内毒素性肺损伤纤维化发生的重要原因；TGF-β1抗体能一定程度上减轻肺损伤纤维化程度,具有保护作用。