目的：建立高效液相色谱一紫外法测定小鼠血浆和组织中格列齐特浓度的方法，应用于给小鼠灌胃后，计算小鼠血浆及组织中的药动学参数，并对雌雄差异做出评价。 方法：采用Diamonsil C18(200×4.6mm，5μm)柱，水(含0.4％磷酸，0.7％三乙胺)一乙腈(55：45，v/v)为流动相。生物样品预处理采用10％高氯酸乙腈沉淀蛋白法，小鼠血浆中格列齐特在0.25～100.0μg·mL-1浓度范围内线性关系良好(r=0.9973)，低、中、高3个浓度质控样品的批内精密度分别为8.1％，2.8％和2.6％，批间精密度分别为11％，7.9％和13％，准确度分别为100.4％，95.9％和102.6％，提取回收率在60％以上。混合组织中格列齐特在2.0～1000.0μg·g-1浓度范围内线性关系良好(r=0.9945)，低、中、高3个浓度质控样品的批内精密度分别为5.4％，7.2％和6.9％，批间精密度分别为7.3％，10％和7.8％，准确度分别为104.8.％，95.5％和101.4％，提取回收率在60％以上。 结果：健康雄性小鼠以10，20，40mg·kg-1剂量灌胃给予格列齐特后，血浆浓度在3.67～5.33h内达峰，Tmax与给药剂量无关。达峰浓度Cmax分别为23.71±5.39，40.97±7.09，86.36±6.27μg·mL-1，AUC0-t分别为118.96±18.36，253.30±21.29，465.86±60.72μg·h·mL-1。在组织中，胃的含量最高，是血浆的4.8～7.6倍，其次分布在肝、肾、肺、心等组织，其含量分别为血浆中的2.4～3.7倍，1.6～2.8倍，1.2～2.3倍，1.1～2.5倍。达峰浓度依次为胃>肝>肺、肾、心，并且随剂量的增加而增大。胃组织达峰浓度是血浆达峰浓度的9～12倍，肝组织达峰浓度是血浆达峰浓度的3～6倍。健康雌性小鼠以20mg·kg-1剂量灌胃给予格列齐特后，血浆中Tmax为5.33±0.58h，Cmax为40.99±7.681μg·mL-1，AUC0-t为210.45±25.49μg·h·mL-1，t1/2为10.79±0.48h，Vd/F为28.10±4.10mL，Cl/F为1.87±0.25mL·h-1。 结论：在小鼠血浆及胃、肺中，3个剂量组Cmax、AUCo-t与给药剂量的比值方差分析结果表明3组比值无显著性差异(P>0.05)，符合线性动力学特征。雄性与雌性小鼠血浆及组织中的Cmax和AUC0-t与给药剂量的比值方差分析结果表明雌雄无显著性差异(P>0.05)。 二、格列齐特人体药动学和生物利用度研究 目的：建立快速、灵敏、专属的液相色谱．串联质谱(LC-MS/MS)法，测定人血浆中格列齐特浓度，并研究两种格列齐特缓释片的药动学及人体相对生物利用度。 方法：采用ZORBAX Eclipse C18柱，(150×4.6 mm I．D．，5 μm)，乙腈-水(含1％的甲酸)(95：5，v/v)为流动相，格列本脲为内标，柱温25℃。血浆样品预处理采用液-液萃取法。人血浆中格列齐特在2.0～1000.0ng·mL-1浓度范围内线性关系良好(r=0.9988)，定量下限为2.0 ng·mL-1。低、中、高三个浓度质控样品的日内精密度分别为6.8％，6.2％和4.1％，日间精密度分别为12.4％，13.8％和8.3％，准确度分别为100.0％，98.1％和94.1％，提取回收率在70％以上。 结果：采用双周期自身交叉试验，18名健康受试者口服格列齐特受试制剂和参比制剂30mg后，血浆中格列齐特Tmax分别为6.44±1.42和6.444±1.15 h，Cmax分别为730±136和735±155 ng·mL-1，t1/2分别为15.4±4.48和14.5±1.91 h，CI/F分别为2.12±0.60和2.11±0.70 L·h-1；Vd/F分别为45.0±10.2和44.5±15.4 L；多剂量口服受试制剂和参比制剂的Tmax分别为6.11 ±0.83和6.06±0.73 h；Gmax分别为1354±420和1324±430 ng·mL-1；Cmin分别为244±63.2和2544±58.6 ng·mL-1；Cav分别为496±182和505±218 ng·m-1。 结论：本文建立测定格列齐特血浆浓度的LC-MS/MS法操作简便、快速、灵敏。单剂量和多剂量口服格列齐特缓释片后，体内相对生物利用度分别为98.3±14.3％和98.8±8.4％。经方差分析和双单侧t检验，表明两种制剂在人体内生物等效。