【摘 要】
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目的比较电针、二甲双胍和二者联合这3种不同的干预方式对阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）模型小鼠（APP/PS1）认知功能改善情况及对脑内皮质及海马区老年斑（Senile Plaques,SPs）、β-分泌酶（β-site APP cleaving enzyme 1,BACE1）、胰岛素降解酶（Insulin-degrading enzyme,IDE）及磷脂酰肌醇3-激酶
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目的比较电针、二甲双胍和二者联合这3种不同的干预方式对阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）模型小鼠（APP/PS1）认知功能改善情况及对脑内皮质及海马区老年斑（Senile Plaques,SPs）、β-分泌酶（β-site APP cleaving enzyme 1,BACE1）、胰岛素降解酶（Insulin-degrading enzyme,IDE）及磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（Phosphatidylinositol 3-kinase/Protein kinase B,PI3K/AKT）相关蛋白表达的影响,探索一种更优的治疗方式。方法共24只3月龄雄性APP/PS1小鼠,每组6只小鼠,将它们随机分为模型组、药物组、电针组和针药联合组;另选取6只同龄雄性野生C57小鼠作为对照组。电针组选取“百会”“肾俞”穴行电针处理（15min/次,1次/d,连续6 d/w）,频率为2 Hz,电流1 m A,连续波,持续15 min;药物组进行二甲双胍灌胃(300 mg/（kg·d）;针药联合组行药物和电针共同干预,上述三个处理组干预频率均为1次/d,连续6d为一个疗程,每连续两个疗程之间间隔休息一天,共干预四个疗程;对照组和模型组每天相同方式抓取,在木板上固定。分别在实验开始前及4周干预后进行腹腔注射葡萄糖耐量实验（Intraperitoneal glucose tolerance test,IPGTT）,来检测小鼠葡萄糖利用率;在干预4周完成后,第二天采用Morris水迷宫检测小鼠的学习记忆及空间探索能力的变化;HE染色观察各组小鼠皮质、海马区神经元的形态差异,免疫组化法观察各组小鼠皮质、海马区老年斑（Senile plaques,SPs）变化,Western blot法检测各组小鼠皮质、海马中与SPs形成密切相关的BACE1和IDE以及PI3K、p-AKT的表达变化。结果HE结果显示,与对照组相比,模型组小鼠皮质及海马区神经元缺失明显,排列紊乱,形态不完整;与模型组相比,各治疗组均有所改善,针药联合组神经元排列整齐紧密,层次清晰,形态较正常更接近对照组。IPGTT实验结果显示,与对照组相比,模型组小鼠注射葡萄糖15 min后血糖上升幅度显著大于正常组（P<0.01）,之后血糖缓慢恢复;与模型组相比各治疗组均有所改善,葡萄糖利用率提高,针药联合组血糖上升幅度明显小于模型组（P<0.01）。水迷宫结果显示,模型组小鼠与对照组小鼠相比平均逃避潜伏期延长（P<0.01）,空间探索能力较弱,平台穿越的次数减少（P<0.01）;与模型组相比,药物及电针治疗均能不同程度改善AD模型小鼠认知功能障碍,其中针药联合组小鼠效果较为显著,逃避潜伏期明显缩短（P<0.01）,穿越平台次数明显增加（P<0.01）。免疫组化SPs结果显示,与对照组相比,模型组小鼠皮质及海马区SPs斑块数目明显增加（P<0.01）;与模型组相比各治疗组小鼠SPs均有减少;与药物组和电针组相比,针药联合组SPs数目明显减少（P<0.01）。Western blot结果显示,与对照组相比,模型组小鼠皮质及海马区BACE1蛋白表达明显升高（P<0.01）、IDE蛋白表达明显降低（P<0.01）,PI3K和p-AKT表达明显降低（P<0.01）;与模型组相比,各治疗组均有所改善,其中针药联合组BACE1蛋白表达明显降低（P<0.01）、IDE蛋白表达明显增加（P<0.01）,PI3K和p-AKT表达明显增高（P<0.01）。结论与单独使用二甲双胍或电针处理比较,针药联合的治疗方式对AD模型鼠认知功能、皮质和海马脑区神经元的形态、SPs的数量、与SPs形成相关的BACE1和IDE蛋白表达、及PI3K和p-AKT表达的调控效果更好,这提示针药联合的效果要优于单独使用二甲双胍或电针的处理方式。
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