目的:肥胖症和糖尿病已成为严重影响全球公共卫生的社会经济问题，阐明肥胖和糖尿病发生的调控机制、发现新的疾病预测因子意义重大。近年来，全外显子测序已经成为研究复杂性疾病的有效手段，本研究结合人类全外显子测序和体内、体外的功能研究，期望找到调控肥胖症和糖尿病的新致病基因，为下一步的治疗奠定理论基础。　　方法:首先完成了560例肥胖病人和710例正常体重健康人的全外显子测序，分析筛选到和肥胖症以及胰岛素敏感性相关的基因。然后在体外细胞实验证明其和肥胖症或者胰岛素敏感性的相关性，然后进一步在体内验证，并发现其致病机制。　　结果与结论:　　第一部分中利用全外显子测序的结果筛选到和胰岛素敏感性相关的基因Star-PAP。Star-PAP敲除后会改善胰岛素的敏感性，过表达会引起胰岛素抵抗。体内和体外实验证明Star-PAP通过调控Ho-1的表达，参与胰岛素敏感性的调节。第一次发现了Star-PAP在机体代谢过程中的生理功能，深化了对Star-PAP功能的研究以及胰岛素抵抗的发病机制，为肥胖引发的代谢综合症和糖尿病的治疗提供了新的潜在靶点。　　第二部分中在全外显子测序数据库中发现了DGAT2的一个失活突变，并通过以家系为基础的全外显子测序，找到了FAAH的一个失活变异，后者逆转了DGAT2失活对肥胖的抵抗作用，导致肥胖的发生。我们的研究对理解基因变异的外显率提供了一个很好的自然模型，并且提示以后研究基于队列或者家庭为单位的全外显子测序时，不仅要关注单个基因变异的累积效应，还要考虑参与调控同一生物代谢路径基因之间的相互作用。