论文部分内容阅读
目的：磷酸化胰岛素样生长因子-1受体(P-IGF-1R)在肿瘤恶性转化和转移中发挥关键作用。同样,它在维护肿瘤干细胞干性特征及细胞生存中也起着至关重要的作用。本研究的目的是探讨P-IGF-1R和干细胞因子Sox2蛋白表达相关性及其在胃癌(GC)中表达的临床意义。方法：利用免疫组织化学方法检测P-IGF-1R和Sox2在227例行可切除胃癌的组织标本中蛋白表达,并分析两者表达的相关性。此外,结合患者的临床资料,分析P-IGF-1R和Sox2表达与患者的临床病理特征以及预后关系。结果：P-IGF-1R、IGF-1R和Sox2在胃癌组织中的表达率分别是41.9%、45.8%及22.5%。P-IGF-1R与TNM分期、淋巴结转移及手术方式等临床病理特征相关(P<0.05)。Sox2与手术方式、淋巴结转移、远处转移和TNM分期有关(P<0.05)。此外,P-IGF-1R表达Sox2的表达呈正相关(r=0.301,P<0.001)。单因素和多因素分析表明,在P-IGF-1R和Sox2的高表达其预后差于低表达的患者,同时两者共同高表达的胃癌患者较两者均低表达预后差(P<0.01)。95例患者接受辅助FOLFOX-4方案或者XELOX方案化疗发现共同高表达的P-IGF-1R/Sox2患者预后较差(P<0.05)。多因素分析亦发现TNM分期、手术方式及辅助化疗影响着胃癌患者的预后。结论：TNM分期、手术方式及辅助化疗影响着胃癌患者的预后,P-IGF-1R和Sox2在胃癌组织中高表达预示着胃癌患者生存预后差,它们可成为新的判断预后的分子标记物以及潜在的治疗胃癌的靶点。目的：进展期胃癌及胃食管结合部癌患者能否从术前新辅助化疗(NAC)中获益仍是有争议的。本文对已发表的研究进行Meta分析,以评价以氟尿嘧啶为基础的新辅助化疗在胃食管结合部癌及胃癌治疗中的作用。方法：以Medline和手工搜索方式获取全部已发表的随机对照试验(RCTS),这些试验均为研究以氟尿嘧啶为基础的新辅助化疗方案的疗效。主要评价指标为胃食管结合部癌患者生存率提高的比值比OR值,次要评价指标为胃食管结合部癌及胃癌患者肿瘤降期率及增加R0切除率的OR值,并进行安全性分析。以比值比(OR)来评价疗效,OR值是以试验组(新辅助化疗+手术治疗组)与对照组(单纯手术组)的比值比及其95%可信区间计算,以RevMan5.1进行全部运算及统计学分析。结果：共有7个随机对照试验纳入本研究。Meta分析显示两组总体生存率分别为44.7%和36.7%,OR值为1.40(1.11-1.76,95%CI),P=0.005,差异具有统计学意义；3年无病生存率的为OR=1.62,(1.21.2.15,95%C,),P＝0.001:肿瘤降期率(55.76%vs41.38%),增加R0切除率(75.11%vs68.56%),OR值分别为1.77(1.27-2.49,95%Cl),P=0.0009和1.38(1.03-1.85,95%CI),P=0.03均具有统计学意义。这些试验中均没有明显增加死亡率(5.08%vs4.86%)和并发症(13.25%vs9.66%)等安全性问题(P>0.05)。此外,分层分析发现新辅助化疗在欧洲国家人群、联合化疗以及静脉给药方式可以获得良好的预后。结论：以氟尿嘧啶的基础的新辅助化疗方案可以提高胃癌及胃食管结合部癌患者的总生存率,并具良好安全性。另外,新辅助化疗还能使肿瘤降期并提高R0切除。目的：IGFR作为酪氨酸激酶受体家族成员在很多恶性肿瘤中存在异常调控和高表达等现象,包括胃癌在内(GC)。IGF-1R是IGFR家族的一员,已被证明肿瘤发生、增殖、耐药性以及转移中发挥了关键作用。最近,有研究报到在这些肿瘤细胞中存在少部分的亚群细胞称之为肿瘤干细胞(CSCs),而IGF-1R被认为是在维持胃癌干细胞干性特征中发挥了重要作用。在本研究将探索磷酸化IGF-1R受体(P-IGF-1R)对于调控胃癌干样细胞干性功能中的作用。此外,我们还将探索P-IGF-1R能否通过刺激转录因子Sox2激活从而促进胃癌细胞自我更新能力以及潜在的机制。同时,我们将探讨特异性的IGF-1R抑制剂NVP-AEW541对胃癌细胞中自我更新能力、迁移能力及其对Sox2表达和转录功能的影响。方法：采用肿瘤悬浮球成球试验检测胃癌干样细胞自我更新能力的功能学研究。用于免疫印迹实验检测P-IGF-1R和Sox2的表达在胃癌细胞系中表达。Transwell实验进行评价胃癌干细胞的迁移能力。Western印迹法了解Sox2蛋白的稳定性是否通过抑制通过泛素-蛋白酶体降解途径。免疫印迹和免疫荧光实验用来确定Sox2蛋白的定位及表达量。实时定量RT-PCR被用来评估在mRNA水平Sox2基因有无发生改变。结果：在胃癌细胞株中(MKN-45和HGC-27)加入IGF-1配体使IGF-1R发生磷酸化改变导致在Sox2在基因和蛋白水平发生改变。同时,磷酸化作用也导致增加的胃癌干样细胞自我更新的能力,这是被认为具有肿瘤干细胞特征的能力。相反,使用特异性的IGF-1R抑制剂NVP-AEW541后,可以导致Sox2在基因和蛋白水平表达下降,在功能上表现为成球能力下降。此外,我们发现胃癌干样细胞在接受NVP-AEW541药物干预后,其体外迁移能力降低。更值得注意的是,我们发现,由于抑制IGF-1R受体活性后不是通过蛋白酶体途径的蛋白质降解的Sox2蛋白表达下降,与其蛋白自身降解无关。结论：以上结果表明,磷酸化IGF-1R对于胃癌干样细胞的干性功能的维持、生存功能起着至关重要的作用,这些不是通过抑制Sox2泛素化-蛋白酶体降解提高其稳定性及表达。此外,该实验结果揭示了,抑制IGF-1R活性可能是在针对胃癌细胞中P-IGF-1R和Sox2高表达细胞中一种有效的治疗策略。IGF-1R抑制剂NVP-AEW541可能成为治疗胃癌的有效药物。