【摘 要】
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癌症泛指所有的恶性肿瘤,是危害人类健康的主要公共问题,也是世界第二大致死原因。由于癌症被发现时常常处于晚期,癌细胞会通过血液或淋巴等进行扩散,放射性疗法以及手术都存在局部性,对晚期癌症的治疗收效甚微。化疗是常用的治疗晚期癌症的手段,即患者口服或者注射化学药物杀死癌细胞,从而达到治疗癌症的目的。多数抗癌药物水溶性比较差,且由于人体细胞处于水环境,增加抗癌药物的水溶性将会为癌症的治疗做出重要的贡献。7
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癌症泛指所有的恶性肿瘤,是危害人类健康的主要公共问题,也是世界第二大致死原因。由于癌症被发现时常常处于晚期,癌细胞会通过血液或淋巴等进行扩散,放射性疗法以及手术都存在局部性,对晚期癌症的治疗收效甚微。化疗是常用的治疗晚期癌症的手段,即患者口服或者注射化学药物杀死癌细胞,从而达到治疗癌症的目的。多数抗癌药物水溶性比较差,且由于人体细胞处于水环境,增加抗癌药物的水溶性将会为癌症的治疗做出重要的贡献。7-乙基-10-羟基喜树碱（SN38）是一线抗癌化疗药物盐酸伊立体康（CPT-11）的活性代谢产物,其在体外的抗癌效果是CPT-11的100-1000倍,是极具潜力的抗癌药物。但由于SN38的溶解度极低且稳定性较差等缺点,因此很大程度上限制实际临床应用。本研究将7-乙基-10-羟基喜树碱与含有亲水基团的小分子芳香化合物多巴胺（DA）根据π-πstacking的原理结合在一起,形成7-乙基-10-羟基喜树碱-多巴胺（DA-SN38）复合物,利用加入的亲水基团提升疏水药物的溶解度。并通过紫外吸收光谱、荧光光谱、动态光散射、细胞毒性实验、分子对接、Density Functional Methods模拟、分子动力学模拟等方法系统研究了SN38的增溶程度、粒径、电位、癌细胞毒性和结合机制。实验结果表明SN38与DA结合后的DA-SN38的溶解度相比于SN38增加33.5倍,且结合物的癌细胞毒性明显强于SN38。MD仿真结果表明,76 ps的仿真时间后,系统的RMSD值达到平衡并在均值附近波动,表示形成稳定的DA-SN38配合物。综上所述,本研究增加了难溶抗癌药物7-乙基-10-羟基喜树碱的溶解度,在此基础上进行的癌细胞毒性实验证明药效增强,并利用Gaussian、Discovery studio 2019等软件进行动力学以及分子模拟。我们认为DA-SN38小至40 nm的粒径会产生EPR效应;癌细胞在人体内处于水环境,溶解度大的药物易于进入癌细胞;DA-SN38的电位为20 m V,癌细胞表面带正电;以上种种特点都有利于药物进入癌细胞内部。本文为小分子结合难溶药物做了重要补充,希望可以对其他不同种类的小分子和难溶药物的结合提供思路,对治疗癌症或其他疾病做出贡献。
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