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本课题采用流化床制粒工艺制备替米沙坦包衣颗粒,并和氢氯噻嗪颗粒混合压制单层片,进行了处方工艺研究,确定了最优处方。1、替米沙坦/氢氯噻嗪片处方研究以氢氯噻嗪的稳定性为指标考察替米沙坦颗粒包衣增重进行研究,以含量均一度为指标对氢氯噻嗪颗粒制备工艺进行研究,以生物等效性(bioequivalence,BE)预试验作为处方筛选重要指导手段,结果表明含崩解剂羧甲基纤维素钙为14.4 mg/片、pH调节剂氢氧化钠8.5 mg/片、填充剂甘露醇82.7mg/片、填充剂玉米淀粉40 mg/片并颗粒包衣增重3%的替米沙坦颗粒,和含崩解剂羧甲基纤维素钙58 mg/片、填充剂微晶纤维素181.6 mg/片、填充剂玉米淀粉58 mg/片的氢氯噻嗪颗粒,外加辅料润滑剂硬脂酸镁5.8 mg/片的处方最优。2、替米沙坦/氢氯噻嗪片中试工艺研究进行10万片批量的中试放大研究,结果表明混合时间为25min以上时混合均匀度最佳,此时替米沙坦混合均匀度含量均值为99.8%、相对标准偏差(Relative Standard Deviation,RSD)为0.7%,氢氯噻嗪混合均匀度含量均值为100.1%、RSD为1.1%;当硬度控制在10 kp-13 kp时,产品溶出无显著差异。3批中试验证产品替米沙坦和氢氯噻嗪含量分别为在97.2%-99.3%之间和99.7%-102.8%之间;氢氯噻嗪杂质B在0.11%-0.14%之间,总杂质在0.33%-0.41%之间;3批产品3个介质溶出曲线基本一致;表明该处方与工艺设计合理,制备工艺稳定,产品质量可控。3、替米沙坦/氢氯噻嗪片生物等效性试验研究使用验证生产批产品由ALFRED E.TIEFENBACHER公司在欧洲摩尔多瓦进行36例的生物等效性试验,结果表明:自研品与原研对照品比值,90%置信区间替米沙坦药时曲线下面积(AUC)比值为96.06%-110.30%,最大血药浓度(Cmax)为 84.04%-108.76%;氢氯噻嗪 AUC 比值 93.66%-102.31%,Cmax 为83.11%-99.00%,均符合80-125%的生物等效性要求。