【摘 要】
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2019年爆发的新型冠状病毒肺炎给全世界造成了巨大的社会和经济损失,该疾病传播途径广,致死率达2.1%。目前的防治手段主要是疫苗和支持疗法,尚无抗病毒特效药物。因此寻找抗病毒特效药具有迫切而重要的意义。新冠病毒3CL蛋白酶（SARS-CoV-2 3CLpro）在蛋白形态高度保守,是病毒繁殖的关键酶,同时人体内不存在其同源的蛋白酶,是一个理想的广谱抗病毒药物设计靶点。本课题选择SARS-CoV-2
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2019年爆发的新型冠状病毒肺炎给全世界造成了巨大的社会和经济损失,该疾病传播途径广,致死率达2.1%。目前的防治手段主要是疫苗和支持疗法,尚无抗病毒特效药物。因此寻找抗病毒特效药具有迫切而重要的意义。新冠病毒3CL蛋白酶（SARS-CoV-2 3CLpro）在蛋白形态高度保守,是病毒繁殖的关键酶,同时人体内不存在其同源的蛋白酶,是一个理想的广谱抗病毒药物设计靶点。本课题选择SARS-CoV-2 3CLpro为靶点,设计并合成了21个1,2,4-三唑硫酮亚胺衍生物,通过体外生物活性测试,希望能获得结构新颖的SARS-CoV-2 3CLpro抑制剂,为抗新冠病毒药物研究奠定基础。本文分别以萘普生,（S）-萘普生或布洛芬为原料,经酰肼化、成盐、环合反应制得三种中间体,再分别与取代苯甲醛缩合制得20个三唑硫酮（醇）亚胺类化合物,三唑硫酮（醇）亚胺经硫烷基化制得1个三唑硫醚亚胺化合物。所有化合物经核磁确证结构;以萘普生为原料,对关键中间体4-氨基-5-(1-（6-（甲氧基萘-2-基）乙基）-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮（M）的合成工艺进行优化,收率为70%;将该工艺条件应用于（S）-4-氨基-5-(1-（6-（甲氧基萘-2-基）乙基）-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮（N）和4-氨基-5-（1-（4-异丁基苯基）乙基）-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮（K）的合成,收率分别为69%和68.7%。SARS-CoV-2 3CL蛋白酶抑制活性测试结果表明,A类化合物中A2、A3、A4的抑制活性最好,其IC50值分别为:3.28±0.38μg/m L,2.99±0.08μg/m L,5.72±0.18μg/m L。C类化合物中,活性最佳的化合物为C4,IC50值为14.78±2.53μg/m L。构效关系和分子对接分析发现,当苯环上的R被4-NO2取代时A类化合物显示较高活性,当R被3-OCH3-4-OH和2-Cl取代时A、C两类化合物都显示出较高活性,S构型萘普生三唑硫酮亚胺无活性,化合物D硫上被烷基化活性丧失。
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