1研究背景抗病毒治疗是降低艾滋病发病率和病死率的有效手段。自1996年高效抗逆转录病毒疗法(highly active antiretroviral therapy,HAART)出现,艾滋病死亡率呈现下降态势,使本病成为一种慢性可控性疾病。截止2009年,我国艾滋病人群HAART治疗的覆盖率已达63.4%,HIV感染人群的总体死亡率从2002年的39.2/100人年下降到2009年的14.2/100人年。在“十二五”期间,随着抗病毒治疗时间的前移(CD4计数350个/ul),治疗人数大幅增加,HAART不良反应、HIV耐药等诸多问题开始显现并越来越突出,引起学界的高度重视。目前,我国HAART治疗药物以一线(AZT+3TC+EFV/NVP)为主,药物不良反应影响了患者的生存质量和依从性,严重者会导致治疗失败,大约25%的患者在第一年内因为不良反应中断治疗。一些患者对抗病毒药物心存顾虑,不按规定服药,随着疗程的增加,HIV耐药逐渐产生而治疗失败。WH02007-2010年对12个中低收入国家的5000多例患者进行调查,HIV耐药率从2007年的4.8%增加至2010年的6.8%。12个月内接受治疗病毒学失败的人中,有72%产生了耐药。2007年河南某横断面研究显示,230例患者中半年后耐药率高达70.8%-72.3%。据中国CDC性病艾滋病控制中心2011年12月发布的《全国艾滋病综合防治数据信息年报》显示,我国总体耐药率约为12%。由于耐药导致治疗失败,增加了病死率;更换二线药物也会增加治疗费用。不断出现的HIV耐药毒株的传播(原发性耐药病例)使治疗更加棘手。因此,围绕西医抗病毒治疗的临床难点问题,开展HIV耐药的中西医结合治疗新方案、新策略的探索性研究意义重大,非常必要。本研究论文依托传染病防治重大专项课题“中医药延缓HIV感染者发病、促进免疫重建及降低耐药的临床研究”子课题二、第二项任务“中医药减轻HAART毒副作用和HIV耐药的治疗方案研究”,本研究任务共有6家艾滋病高流行区的传染病医院参与实施。本人在该研究任务中参与了课题的前期设计、申报,负责该任务日常管理、临床监察、患者随访工作,负责撰写技术总结报告。对入组的600例受试者的试验数据进行分析、归纳、提炼,最终得出初步结论。2目的通过辨证运用两种中药制剂结合HAART治疗HIV/AIDS患者,观察降低HIV耐药的发生率,分析发生耐药的相关因素,客观评价中医干预的临床疗效,探索新的治疗策略。3方法3.1临床研究方法采用随机、双盲、安慰剂对照的临床研究设计,统计学专业人员采用统计软件产生随机数字表,由中国中医科学院临床评价中心实现随机过程,符合研究标准的受试者通过中央随机系统获得“受试者编号”和“药物编号”,入组患者按1:1比例随机分为治疗组和对照组。3.2HIV耐药影响因素研究方法通过检索HIV耐药相关影响因素文献,收集可能影响耐药的相关因素,设计《HIV耐药影响因素调查表》,将其附入临床研究《病例观察表》表内一并随访填写,分析耐药的影响因素。4结果4.1临床研究部分4.1.1 一般资料共入组患者600例,根据数据审核会决定,581例受试者进入FAS人群,治疗组288例,男性186例,女性102例,平均年龄39.83±12.47;对照组293例,男性183例,女性110例,平均年龄39.96士 12.31;76.99%感染途径为性传播,其中异性性传播占56.92%,男男同性性传播20.07%,静脉吸毒者占3.63%,采供血占5.19%,其他不明原因感染者占14.19%;治疗组病例从确诊HIV感染至参加本试验的时间均值为506.41天,对照组为454.72天;治疗组判定为脾肾阳虚证者136例,热毒内蕴证者122例,对照组脾肾阳虚证133例,热毒内蕴证133 例。4.1.2HAART不良反应辨证使用中药艾复康、艾可清可降低HAART不良反应总体发生率,治疗组15.98%,较对照组降低2.31%,显著降低不良反应总程度积分,治疗组0.23±0.66,对照组0.28±0.75,P=0.042;显著降低疲乏、肝毒性不良反应发生率,显著缓解精神异常、肾毒性不良反应严重程度,两组比较有统计学差异。4.1.3病毒载量、免疫学病毒载量绝对值各时点比较无统计学差异,但治疗组48周病毒抑制率68.42%,对照组61.48%,差异有统计学意义(P=0.049),表明中西医结合治疗方案可提高抗病毒治疗病毒学成功率。治疗后两组CD4计数均呈上升趋势,但组间比较无差异,CD4计数上升100个病例所占比例,治疗组24周显著优于对照组,其他时点不同升高幅度的病例百分比两组比较无统计学差异。4.1.4服药依从性治疗72周后,HAART+中药组总体服药依从性均值95.4%,单纯HAART组89.67%,P=0.039,表明治疗组具有良好的服药依从性。且HAART服药依从性与HIV载量、CD4水平呈现良好的规律性分布,即服药依从性越高,CD4水平亦随之升高,病毒学抑制失败率降低。4.1.5 HIV耐药疗效中药联合HAART治疗组耐药率降低4.23%(无统计学差异),本研究共检测到33种耐药位点,治疗组耐药位点出现23次,对照组出现48次,表明中西医结合治疗组总体耐药程度低于单纯HAART治疗;核苷类耐药位点M184V、K65R、非核苷类耐药位点V108I出现率治疗组显著低于对照组,M184V、K65R分别是导致拉米夫定和替诺福韦耐药的主要突变,非核苷类耐药位点V108I可降低奈韦拉平和依非韦伦敏感性2倍,提示中药具有预防上述突变位点引起抗病毒药物发生耐药的可能性;在耐药发生时间方面,治疗组耐药发生时点后移,治疗组58.33%的耐药发生在48周时点,41.67%耐药病例发生在72周,对照组中70%耐药发生在48周,30%耐药发生在72周(P=0.037),上述差异体现出治疗方案对耐药的疗效特点;对具体某一类或某一种药物的耐受程度上两组未显示出明显差异;耐药与CD4细胞分层分析显示,350≤CD4时,治疗组耐药率显著低于对照组,而CD4<200和200≤CD4<350分层比较无统计学意义,提示中医药预防HIV/AIDS人群耐药宜尽早进行干预。4.1.6安全性分析治疗组不良事件发生率较对照组低3.02%,但两组无统计学差异。治疗8周和48周,治疗组尿隐血发生率显著低于对照组,48周白球比异常率治疗组显著低于对照组,表明中药对肝肾功能具有良好的保护性作用。其他安全性指标比较未显示出统计学差异。4.2 HIV耐药影响因素分析4.2.1服药依从性影响因素分析服药依从性单因素分析和多因素回归分析表明,治疗组、脑力劳动者、艾滋病期、发生不良反应是服药依从性的影响因素,中药治疗组和艾滋病期患者HAART服药依从性更好,而脑力劳动者和发生HAART不良反应者服药依从性更差。4.2.2 HIV耐药影响因素分析耐药影响因素分析表明,不同地域(农村和城市)、有无HAART不良反应、CD4计数分层、服药依从性是耐药的影响因素;含DT4组合HAART方案、间隙性服药、抗病毒药物不良反应是耐药发生的危险因素,而按HAART规定剂量和时间服药、服用艾可清是防止耐药发生的保护性因素。提示本研究耐药影响因素主要与治疗因素、药物因素、地域因素相关。5结论(1)中西医结合治疗方案降低HIV耐药总体安全有效。对疲乏、精神异常、肝毒性、肾毒性等抗病毒药物不良反应疗效突出,可提高抗病毒治疗服药依从性5.73%,降低HIV耐药率4.23%;(2)HIV耐药多因素影响因素分析结果表明,影响HIV耐药的因素主要为含DT4组合、间隙性服药、药物不良反应、按HAART规定剂量和时间服药、中药治疗等药物因素和治疗因素,因此,解决HIV耐药问题应当从临床角度切入,中医药可发挥有益作用。(3)根据本文研究结果,提出中医药防治HIV耐药的策略是:从预防性为主的思路出发,辨证使用中药,通过干预抗病毒药物不良反应、服药依从性等耐药发生的相关因素,达到降低耐药的目标。