格列齐特,化学名称为1-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-甲基苯基)磺酰基脲,是第二代磺酰脲类口服降糖药,具有降血糖和改善凝血功能的双重作用,临床上已被广泛使用。文献报道的格列齐特的合成工艺是以1,2-环戊烷邻二甲酸酐为原料,经酰亚胺化得到1,2-环戊烷邻二甲酰亚胺,还原得到3-氮杂双环[3.3.0]辛烷,再经亚硝化、还原,最后与对甲苯磺酰脲缩合得到目标产物格列齐特。本文采用一种新的合成路线:仍以1,2-环戊烷邻二甲酸酐为原料,但先与80%水合肼缩合得到N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺,经过还原得到六氢-2-环戊并吡咯基胺(盐酸盐),再与对甲苯磺酰脲缩合得到目标产物。酰肼化反应主要考察了物料配比、溶剂、水合肼浓度以及加料方式的影响。较优条件为:以工业级浓度为80%的水合肼与1,2-环戊烷邻二甲酸酐为原料,摩尔比为1.1:1,在甲醇中回流反应6小时,脱除溶剂后即可得到产品,反应过程简单,后处理容易,产品纯度高,达97.3%,收率为87.7%。还原反应主要考察了还原试剂的选择、投料比、溶剂及溶剂含水的影响。最终选择硼氢化钾与三氯化铝结合作为还原剂,原料与硼氢化钾和三氯化铝的摩尔比为1:2.5:1,四氢呋喃回流下反应7小时,产物经甲苯萃取后,酸化成盐,脱溶剂得到产品的盐酸盐。操作过程简单,收率为78.5%。缩合反应考察了不同的试剂、物料配比、溶剂等对反应的影响。选择价格相对低廉的对甲苯磺酰脲进行反应,与原料六氢-2-环戊并吡咯基胺的摩尔比为1.05:1,在甲苯与DMF的混合液中回流反应2小时,反应结束后脱除大部分甲苯,加水冷却析出产品,乙酸乙酯重结晶,纯度达99.5%。过程简单,收率达87.2%。各步产品的结构都经过检测确认。新路线在生产工艺、反应条件等方面有所改进,以三步反应代替原来的五步,有效节省反应步骤,总收率在60.0%以上,对节省能耗和减少环境污染有重要意义。