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我国是肝癌大国,肝癌新发病例和死亡病例数约占全球总数的一半以上,现有靶向药物治疗对提高肝癌的生存率作用有限,因此探寻潜在的治疗靶点成为肝癌治疗亟待解决的问题[1]。研究发现,肝癌具有高复杂性和高度异质性的特点。乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染、黄曲霉素过量摄入等是肝癌最常见的诱因[2],近年研究发现肥胖患者的肝癌发生率比正常体重的人群增加83%-89%[3,4],提示机体的代谢异常可能参与了肝癌的发生。因此探寻肿瘤组织异常的代谢分子特征,寻找新的肝癌靶向治疗策略,对于肝癌的诊断和治疗具有重要意义。德国海德堡大学Zeribe Chike Nwosu课题组通过分析包含521例人肝癌组织的8个微阵列数据集发现:与癌旁组织相比,肝癌组织中较多代谢基因表达异常,包括糖酵解相关基因ALDOB,HK2等,脂代谢相关基因如LPIN2、MTTP、FAAH,糖异生相关基因PCK1,G6PC等,其中60%尚未在肝癌中报道[5]。基于此,我们课题组通过GEO(GSE117822)数据库筛选、TCGA数据库验证,找到肝癌组织中显著下调表达的脂代谢相关基因SLC27A5(Solute Carrier Family 27Member 5)。SLC27A5为脂肪酸和胆汁酸代谢相关基因。本研究旨在深入解析SLC27A5在肝癌发生发展中的作用及具体分子机制。我们首先通过TCGA Liver Hepatocellular Carcinoma(LIHC)数据库分析发现SLC27A5在肝癌组织中显著低表达,其低表达与肝癌进程和预后不良相关。分析发现SLC27A5基因启动子区高甲基化修饰介导了其在肝癌组织中的表达缺失。通过体内外实验证实过表达SLC27A5显著抑制肝癌细胞增殖,而敲除SLC27A5促进肝癌细胞增殖,SLC27A5在肝癌发展过程中扮演抑癌基因的角色。其次,通过脂质组学分析,我们发现SLC27A5缺失增加了肝癌细胞内多不饱和脂质,ROS和脂质过氧化水平。机制解析表明:SLC27A5表达下调导致脂质过氧化产物4-HNE的累积,4-HNE可修饰KEAP1半胱氨酸513/518位点,进而激活KEAP1/NRF2信号通路及下游靶基因TXNRD1,促进肝癌细胞的增殖。而采用靶向抑制NRF2/TXNRD1信号轴的小分子药物金诺芬联合索拉非尼(Sorafenib)治疗具有协同的抗肿瘤增殖和促调亡效应,提示靶向NRF2/TXNRD1信号轴可以增加肝癌细胞对索拉非尼治疗的敏感性。综上,我们发现SLC27A5通过抑制KEAP1/NRF2信号通路、下调TXNRD1的表达而抑制肝癌增殖。NRF2/TXNRD1抑制剂联合索拉菲尼具有协同抗肝癌效应。本研究将肿瘤细胞的脂质代谢失衡与氧化还原稳态联系起来,首次解析了参与脂质代谢基因SLC27A5的表达缺失,如何通过诱导脂质过氧化和ROS,激活细胞内KEAP1/NRF2信号通路,进而促进肝癌增殖的具体分子机制。基于上述研究发现,我们提出金诺芬与索拉菲尼联用可能是临床治疗肝癌新的策略之一。