随着超级计算机的高速发展,分子动力学在研究生物大分子结构功能关系、寻找药物作用靶标、优化药物分子结构等方面发挥着越来越重要的作用。同时,随着天然无规蛋白这类构象复杂多变且难以用传统实验方法研究结构的重要生物大分子的发现,对于基于力场方法的分子动力学模拟的准确性需求也越来越高。近年来,越来越多的研究者们开始关注并投入对天然无规蛋白的结构计算方法研究。各类新的构象采样方法和无规蛋白特异性分子力场显著提高了对于天然无规蛋白的结构预测和构象模拟。然而,大多数近期被开发出来的天然无规蛋白特异性的分子力场依然无法精确地在模拟中准确的重复出天然无规蛋白的结构特征。因此,在此项工作中,我们开发出了环境特异性的精准分子力场ESFF1来提升天然无规蛋白模拟的准确度并应用于疾病相关的天然无规蛋白的构象预测。作为第一个版本,我们首次考虑了临近残基的化学特性并针对性的对每种氨基酸的4种不同的邻近化学环境都训练出了对应的二面角校正参数。进一步的,我们将ESFF1对14个结构化蛋白,46个短肽,15个天然无规蛋白,2个有规-无规相结合的蛋白复合物,以及6个快速折叠蛋白进行了采样充足的模拟测试。测试结果表明由ESFF1模拟并预测得到的蛋白质的核磁共振(NMR)特征(如:J偶联,序参数和Cα、Cβ、C’、N、Hα以及HN的次级化学位移)与通过实验测量得到的数值高度一致。并且,通过与ff14SB力场和ff14IDPSFF力场的模拟结果对比发现:ESFF1在ff14SB的过度螺旋化与ff14IDPSFF的过度无规之间达到了一个平衡,这种平衡既提高了天然无规蛋白的采样效率,又保证了蛋白分子在模拟中不会过度无规化。最后,对于6个快速折叠蛋白的副本交换模拟的结果也说明ESFF1力场在模拟精度和模拟效率上的双重优势。