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吗啡是一种阿片类药物,长期使用导致依赖性和成瘾,吗啡成瘾已成为全球关注的公共卫生问题之一。中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA),伏隔核(nucleus accumbens,NAc),前额叶皮层(prefrontal cortex,PFC),海马(hippocampus,HiP)是药物成瘾的中枢神经系统的重要组成部分。VTA区多巴胺系统参与奖赏效应,NAc接受VTA投射的多巴胺神经纤维以及海马和前额叶皮层传入的谷氨酸纤维,与复吸有关,海马在药物奖赏刺激与环境线索相关记忆形成中起重要作用。吗啡成瘾后停止给药则产生戒断行为,以及奖赏效应的消退,消退不是简单的遗忘或擦除原始的记忆,而是新的学习记忆形成,而NAc中谷氨酸的突触可塑性在药物奖赏消退中起重要的作用。硫氧还蛋白-1(Thioredoxin-1,Trx-1),是氧化还原调节蛋白,对细胞组织中氧化还原平衡的调节起重要作用,具有保护和抑制神经凋亡的作用。吗啡作用后可导致硫氧还蛋白-1表达改变,然而硫氧还蛋白-1是否参与了成瘾药物所致条件性位置偏爱(conditioned place preference,CPP)的消退还未有报道。本实验的目的是确定硫氧还蛋白-1是否通过调节NAc中谷氨酸信号通路改变吗啡诱导的CPP消退过程。我们利用CPP模型以及核团定位注射的技术,在吗啡诱导CPP形成后,在小鼠NAc双边注射Trx-1特异性的干扰RNA,构建NAc区Trx-1低表达小鼠,并比较对照组、阴性对照组和低表达组吗啡所诱导的小鼠CPP消退过程的时间差异。我们的研究结果表明NAc中Trx-1低表达减缓了吗啡所致CPP的消退。我们还检测了 NAc、VTA和HiP中相关蛋白的变化,发现吗啡CPP消退诱导NAc、VTA和HiP中α-氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸受体(a-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid receptors,AMPAR)的表达升高,而Trx-1低表达抑制了吗啡诱导的AMPAR的升高;吗啡CPP消退诱导NAc、VTA 和 HiP 中 N-甲基-D 天门冬氨酸(N-methyl-d-aspartate,NMDA)受体的 2B 亚型(NR2B)、突触后致密物质 95(postsynapticdensity-95,PSD95)、磷酸化钙调素依赖蛋白激酶 Ⅱ(phosphorylated Calcium/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ,p-CaMKⅡ)、磷酸化细胞外信号调节蛋白激酶1(phosphorylated extracellular signal-regulated protein kinasel,p-ERKl)及磷酸化 cAMP 反应元件结合蛋白(phosphorylated cAMP response element binding protein,p-CREB)表达水平的升高,而Trx-1 低表达进一步增加了 NR2B,PSD95,p-CaMKⅡ,p-ERKl,p-CREB的表达。总结:本研究表明吗啡诱导的CPP消退与NAc、VTA和HiP谷氨酸信号通路相关分子表达有关。NAc中Trx-1通过调节谷氨酸信号通路相关分子,延缓吗啡所诱导的CPP消退。该研究可为吗啡戒断治疗提出供新的思路和作用靶点。