【摘 要】
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目前,日益增加的耐药菌已经对人类健康构成了严重的威胁。在此环境下,人们迫切需要新型的药物研发策略或者新型的抗菌手段来对抗病原菌。本论文基于新型的药物研发策略以及基于光动力治疗手段来开发新型的抗菌剂,并对它们的抗菌活性与机理进行研究。论文的工作分为三部分:第一部分:基于药效基团杂合的理念开发了 10个新型的1,3,4-噁二唑-2（3H）-诺氟沙星杂合体。体外抗菌实验表明大部分的杂合体对革兰阴、阳性菌
【基金项目】
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国家自然科学基金,编号:21601081； 广东省自然科学基金,编号:201804010260；
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目前,日益增加的耐药菌已经对人类健康构成了严重的威胁。在此环境下,人们迫切需要新型的药物研发策略或者新型的抗菌手段来对抗病原菌。本论文基于新型的药物研发策略以及基于光动力治疗手段来开发新型的抗菌剂,并对它们的抗菌活性与机理进行研究。论文的工作分为三部分:第一部分:基于药效基团杂合的理念开发了 10个新型的1,3,4-噁二唑-2（3H）-诺氟沙星杂合体。体外抗菌实验表明大部分的杂合体对革兰阴、阳性菌的抗菌活性优于母药（诺氟沙星）,其MIC（最低抑菌浓度）值在≤0.125和1 μg/mL之间。其中杂合体3e对测试菌株具有最小的MIC和MBC（最低杀菌浓度）。时间-杀菌曲线分析显示3e能在2h内快速杀死金黄色葡萄球菌和大肠杆菌,证明其具有强大的杀菌活性。细胞毒性和溶血试验表明所有的杂合体均具有良好的生物相容性。分子对接研究表明,所有杂合体对DNA拓扑异构酶Ⅳ的亲和力均比母药要高,其最低结合能为-9.4至-10.0 kcal/mol。在所有合成的杂合体中,3e有机会成为进一步开发新型抗生素的潜在候选者。第二部分:以诺氟沙星为喹诺酮母核,设计、合成了一系列1,2,4-三唑-诺氟沙星化合物,并对其体外抗菌活性进行了评价。采用傅立叶变换红外光谱、质子核磁共振和碳核磁共振、电喷雾电离质谱对新合成的化合物进行了表征,并用单晶衍射技术对合成反应中每一步的代表性化合物进行表征。体外抗菌结果显示大部分化合物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抑菌活性均优于诺氟沙星。1,2,4-三唑-诺氟沙星化合物对细菌的毒性比对小鼠成纤维细胞的毒性高32-512倍,且当所有化合物的浓度为64μg/mL时,它们均没有对兔血红细胞产生溶血现象,表明其具有良好的生物相容性。分子对接结果显示化合物的最小的结合能为-9.4～-9.7 kcal/mol,预测其对细菌拓扑异构酶Ⅳ具有显著的亲和力。第三部分:该部分设计并开发了两个新型的AIEPSs（具有聚集诱导发光特性的光敏剂）。由于在结构上具有增强的D-A（供体-受体）效应,AIEPSs具有有效的近红外荧光发射以及高效的102生成。病菌成像实验表明AIEPSs能够成功可视化金黄色葡萄球菌、白色念珠菌和死亡的大肠杆菌。体外抗菌实验表明AIEPSs能够在光照的条件下有效杀死金黄色葡萄球菌、白色念珠菌和大肠杆菌,证明其具有广谱的杀菌活性。AIEPSs的杀菌机理被证明为损伤大肠杆菌细胞膜上的离子通道/严重破坏金黄色葡萄球菌、白色念珠菌的细胞结构使其变形和细胞膜破损。体内抗感染实验表明:经AIEPSs治疗后,被病菌感染的小鼠伤口的愈合速度显著加快。所有的结果均表明AIEPSs能够作为有效的抗菌剂用于抗感染治疗。
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