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呼吸道传染病是由病原体引起的能够通过空气、飞沫或密切接触传播的一类疾病。呼吸道传染病多发于学校、医院等人群密集场所,临床表现为发热、头痛、流涕、咳嗽等症状,严重者会出现并发症或死亡,给人类造成了巨大的生命和财产损失。因此研究其感染机制和寻找行之有效的治疗手段成为当前亟需解决的问题。 中东呼吸综合征(MERS)是一种新发突发的呼吸道传染病,自2012年9月出现第一例病例至今已造成635人感染,193人死亡,死亡率超过30%,远高于SARS10%的死亡率。多数病例临床症状严重,而且出现人传人的可能性,成为严重的公共健康安全隐患,引起了世界范围的广泛关注。由于是新发传染病,截至目前既没有有效的治疗药物,也没有相应的疫苗,因而研究MERS病毒感染机制和开发新型病毒抑制剂成为重中之重。MERS病毒是典型的冠状病毒,冠状病毒囊膜上的S蛋白参与宿主细胞识别和膜融合,是病毒侵染细胞最重要的一步。在这个过程中,S蛋白的七肽重复区HR1和HR2发生构象变化,形成稳定的六螺旋束结构,拉近了两膜之间的距离,促使病毒包膜与宿主细胞膜融合。如果以膜融合过程为靶标,依据S蛋白的结构设计多肽类似物,可以有效地阻止融合核心发生构象改变,达到抑制病毒感染的目的。在本研究中,我们得到了融合核心HR1-HR2重组蛋白的晶体结构,分辨率达到1.9(A)。该蛋白能够形成典型的发夹三聚体结构,3个HR1螺旋形成coiled-coil核心,3个HR2围绕在外侧,嵌于两两相邻的HR1形成的疏水沟槽中。这个结构的解析证实了MERS-CoV是典型的Ⅰ型囊膜病毒。我们根据融合核心HR2的序列设计并合成了2条多肽,利用假病毒系统来检测这两条多肽的抑制效果,其中一条多肽能有效地抑制MERS假病毒的感染,此项工作对病毒抑制剂的筛选优化和新型抗病毒药物的研制打下良好的基础。 另一种重要的呼吸道传染病是流行性感冒。流感是由流感病毒引起的、流行于人群和多种动物中的急性传染性疾病,该病分布于世界各地,严重威胁着人类健康。流感在临床上表现为发热、呼吸困难,部分男性出现睾丸炎症状,表现为睾丸疼痛、萎缩和精子数量的减少。随着流感的治愈,睾丸炎症状也随即消失。由于一过性睾丸炎来去匆匆,所以长久以来人们并未给予足够重视。据统计,男性不育的病人中有15%以上患有生殖腺感染,因此流感病毒引起的睾丸炎有可能会损伤男性生殖功能。目前,由于对流感病毒引发睾丸炎的研究较少,因此对其发病机理和细胞因子调控方式都尚不明确;另外,对睾丸中的睾酮、Leydig cell、TGF-β1、Treg在睾丸免疫平衡中发挥的作用也不甚明了。因此本研究利用小鼠和雪貂作为动物模型,着眼于流感病毒侵入睾丸的分子机制,测定了感染前后各项生理生化指标的变化,发现Leydig细胞分泌的睾酮和TGF-β1在免疫平衡中发挥了重要作用,揭示了流感引发一过性睾丸炎的作用机制。流感患者的睾丸组织的免疫组化分析结果以及血清睾酮含量的测定结果也进一步支持了我们的观点,并为临床上研究感染性睾丸炎提供理论基础。