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二甲双胍是临床上广泛用于治疗2型糖尿病的药物,除了降血糖作用外,还有抑制食欲、降低体重等作用。然而,有关二甲双胍的药代动力学特征报道甚少,对其作用机制（特别在中枢）并不完全了解。本文利用HPLC检测方法较系统的研究了二甲双胍的药动学和组织分布;利用Caco-2细胞模型研究了其摄取和转运特征及与P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）的关系:利用肝微粒体和RT-PCR技术研究了其与细胞色素P450（cytochromeP450,CYP450）的关系;利用脑室（intracerebroventricular,ICV）给药的技术研究其在中枢对摄食、体重和活动量的影响,并采用RT-PCR技术检测二甲双胍对下丘脑中一些与食欲调节相关的基因表达的影响。1.二甲双胍在大鼠体内的药动学和组织分布大鼠给予二甲双胍并在不同时间点采集血样和各组织样品,利用建立的HPLC方法测定血浆和组织样品中的二甲双胍的浓度,研究二甲双胍在大鼠体内的药动学和组织分布,并进行绝对生物利用度研究。结果显示,二甲双胍的血药浓度—时间曲线符合一室模型,在体内吸收快,分布广泛,清除迅速,且可能主要是由肾脏清除;二甲双胍能够进入大脑:二甲双胍在大鼠体内的绝对生物利用度较低。2.二甲双胍在Caco-2细胞中的摄取和转运特征及与P-gp的关系通过HPLC法对二甲双胍在Caco-2细胞上的摄取和通透性作定量分析;calcein AM荧光测定体系表征二甲双胍在Caco-2细胞上与P-gp的作用关系。结果显示,二甲双胍在Caco-2细胞上摄取呈浓度相关性;在药物浓度一定的情况下,摄取量随着作用时间的延长而增加;二甲双胍在Caco-2细胞上具有较强通透性(Papp=2.86×10-6cm/s);二甲双胍摄取和转运特征不因P-gp特异性抑制剂维拉帕米存在与否而改变;二甲双胍对细胞中calcein水平无影响。3.二甲双胍对CYP3A1的影响及其体外代谢初步研究大鼠腹腔注射给予二甲双胍,研究不同给药时间,不同剂量的二甲双胍对CYP3A1 mRNA的影响;在酶水平上,采用肝微粒体孵育的方法,以红霉素为底物,利福平为诱导剂,酮康唑为抑制剂,从体外和体内水平分别研究二甲双胍对CYP3A1的影响。结果显示,二甲双胍能够在基因水平上诱导CYP3A1,并且具有剂量依赖性;体内、体外实验显示二甲双胍对CYP3A1酶活性没有影响;二甲双胍能够被CYP450总酶代谢,但是并不是CYP3A1的底物。4.二甲双胍中枢调控食欲和能量平衡作用机理初探大鼠ICV给予二甲双胍,考察药物对动物的摄食量、体重和活动量的影响;进一步通过RT-PCR技术检测给药后下丘脑的一些与食欲调节相关肽的基因的变化。结果显示,ICV给予二甲双胍后能够抑制动物的摄食,降低其体重,增加其活动量,但是可能其信号通路跟POMC（propiomelanocortin）和NMU（NeuromedinU）途径无关。