肿瘤细胞在快速增殖的过程中除了需要大量能量,还需要核酸、蛋白质和脂肪酸合成,在正常情况下,合成脂肪酸所需要的原料乙酰CoA主要来源于糖酵解。葡萄糖经糖酵解生成丙酮酸,进而在线粒体经TCA循环生成柠檬酸,后者被转运到细胞浆裂解产生乙酰CoA。最近研究表明,丙酮酸可以被ROS氧化直接生成乙酸或被a-酮酸脱氢酶催化生成乙酸,乙酸在乙酰CoA合成酶的作用下生成乙酰CoA,该途径在脂肪酸合成中起重要作用,细胞也可以摄取胞外的乙酸经该途径合成乙酰CoA。我们实验室之前的研究表明,非受体酪氨酸激酶c-Src能通过激活糖酵解中的限速酶促进糖酵解速率和磷酸戊糖途径的非氧化反应,从而促进细胞的增殖,然而并不清楚c-Src是否参与调控脂肪酸的合成。本文主要研究了c-Src对脂肪酸从头合成的调节及其对肿瘤细胞增殖的影响。首先,通过筛选我们发现c-Src与乙酰CoA合成酶ACSS2有相互作用且存在共定位。进一步研究表明c-Src能磷酸化ACSS2并激活其酶活性。接着,我们用同位素标记的葡萄糖(U13C-glucose)和乙酸(1,2-13C-acetate)培养细胞,通过检测细胞中被标记的脂肪酸的含量的变化进一步证明c-Src能促进乙酸从头合成脂肪酸。敲除ACSS2能显著削弱c-Src对基于乙酸的脂肪酸合成的促进作用,说明c-Src主要是通过激活ACSS2促进脂肪酸的合成。细胞增殖实验(生长曲线和MTT)证明,c-Src通过激活ACSS2增强脂肪酸的从头合成,进而促进肿瘤细胞的增殖。我们的研究揭示了 c-Src促进细胞增殖的新机理,据此,破坏c-Src和ACSS2的相互作用可能成为治疗c-Src和ACSS2高表达的肿瘤的一个新的策略。