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新血管的生成是肿瘤生长和转移的关键。处于血管生成前期的微小肿瘤可释放多种血管生长因子，诱导宿主毛细血管内皮细胞的增殖、迁移和形成新的毛细血管。一旦肿瘤生成新的血管，肿瘤细胞增殖速度将呈指数形式增长，而且新生血管为肿瘤细胞的转移提供通道。因此，抑制肿瘤血管生成是治疗肿瘤的有效策略。研究表明，正常生理条件下的血管生成和肿瘤的血管生成都是受宿主的多种生长因子调节，例如:血管内皮增长因子(VEGF)、成纤维增长因子(bFGF)、金属基蛋白酶(MMPs)等。最近对沙利度胺(THD)的生物活性研究发现，这个化合物具有显著的抑制新血管的生成和抗肿瘤转移活性，其具体作用机理仍不清楚。
基于对沙利度胺(THD)的构效关系研究，我们设计了吡咯并[3，4-b]吡啶系列25个羟基内酰亚胺化合物(Ⅰ)，噻吩并[2，3-c]吡咯系列7个羟基内酰亚胺化合物(Ⅱ)，毗咯并[3，4-d]嘧啶系列9个羟基内酰亚胺化合物(Ⅲ)。
吡咯并[3，4-b]吡啶系列羟基内酰亚胺化合物的合成方法分为三个部分:(1)3-溴甲基-2-吡啶羧酸甲酯的合成。(2)6-取代-5，6-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮的合成。(3)6-取代-5-羟基-5，6-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮的合成。通过改进文献报道的方法，本论文优化了吡啶侧链溴化的反应条件。同时，优化了制备6-取代-5，6-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮的反应条件。随后，6-取代-5，6-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)/偶氮二异丁氰(AIBN)反应得到目标化合物。该方法具有反应条件温和、后处理方便，而且可以得到常规的还原方法难以得到的5-位羟基内酰亚胺化合物，以这种方法制备羟基内酰亚胺化合物，尚未见文献报道。
噻吩并[2,3-c]吡咯系列羟基内酰亚胺化合物，但由于异吡咯环高度张力的缘故而直接导致开环生成3-噻吩醛基化合物(Ⅳ)。这类化合物的合成方法也分为三个部分:(1)3-溴甲基-2-噻吩羧酸甲酯的合成。(2)5-取代-4，5-二氢-噻吩并[2,3-c]吡咯-6-酮的合成。(3)3-噻吩醛基化合物的合成。本论文深入研究了噻吩并吡咯环的关环方法，即5-取代-4，5-二氢-噻吩并[2,3-c]吡咯-6-酮的制备，该方法相对文献已报道的方法，具有收率高、操作简单、后处理方便等优点。然而，上述关环化合物与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)/偶氮二异丁氰(AIBN)反应得到相应的开环化合物即3-噻吩醛基化合物。
吡咯并[3，4-d]嘧啶系列羟基内酰亚胺化合物(Ⅲ)的合成是以4-氯-乙酰乙酸乙酯为原料，经过两步反应得到化合物4-氯甲基-5-嘧啶甲酸乙酯。随后，与各种胺反应得到中间体6-取代-6，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮。该方法未见文献报道，这也为该系列化合物的合成奠定了基础。由于吡咯并[3，4-d]嘧啶系列羟基内酰亚胺化合物极不稳定，当中间体6-取代-6，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮分别与NBS/AIBN或CF3COOAg/Br2反应时，得不到目标化合物。
本论文共合成了32个目标化合物及各类中间体74个，其中62个中间体未见文献报道，这些中间体和目标化合物均经1HNMR、13CNMR和HR(MS)表征。
血管内皮生长因子(VEGF)通过直接作用于内皮细胞促进新血管的生成。本论文分别用血管内皮细胞（ECV-304）、人肺癌细胞(A549)、人T细胞白血病细胞(CEM)和人原髓细胞白血病细胞(HL-60)对吡咯并[3，4-b]吡啶系列目标化合物、中间体6-取代-5，6-二氢-吡咯[3，4-b]吡啶-7-酮及6-取代-6，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮共57个化合物进行了初步筛选。结果显示大部分化合物均有抑制血管内皮细胞(ECV-304)的增殖活性及抗肺癌、抑制人白血病细胞及抑制人原髓样白血病细胞的活性，其中化合物A-16具有很强的选择性抑制血管内皮细胞增殖活性。通过研究这57个化合物的结构与其生物活性，其构效关系如下:
(1)6位取代基为烷基时，随着碳链的增加，其抑制血管内皮细胞(ECV-304)、抗肺癌细胞(A549)及抑制白血病细胞（CEM，HL-60）的生物活性显著增强。
(2)6位取代基为芳香基时，具有5位羟基的化合物比没有5位羟基的化合物的抑制血管内皮细胞(ECV-304)、抗肺癌细胞(A549)及抑制白血病细胞（CEM，HL-60）的生物活性显著增强。这说明5位羟基在发挥药效方面起了非常重要的作用。同时，在苯环上有溴原子取代的化合物的上述生物活性也显著增强。因此，适当增加卤原子的个数可以增强其生物活性。
(3)2-(7-酮-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)脂肪酸甲酯类系列化合物中，氨基酸甲酯的残基对改变抑制血管内皮细胞(ECV-304)生物活性的影响不大。
上述研究工作为进一步结构优化，寻找疗效更好的新血管生成抑制剂打下了基础。