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左旋多巴（levodopa,LD）类药物是治疗帕金森病最主要的药物,左旋多巴进入脑内后在多巴脱羧酶的作用下脱羧产生多巴胺（DA）而发挥疗效。盐酸苄丝肼（Benzhydrazine hydrochloride,BDH）为常见的多巴脱羧酶抑制剂,其与左旋多巴合用可以抑制多巴胺在外周中枢神经系统中的脱羧作用,大大减少左旋多巴用量,增加其脑内生物利用度,减少副作用。目前已经上市的多巴丝肼复方制剂主要有片剂和胶囊剂,尚未见其液体剂型。固体制剂有许多缺点,如分剂量不准确、口感差、不适合吞咽困难的患者服用等,而若是将其制成液体制剂,则可克服这些弊端。课题组的前期研究成果表明,将左旋多巴和盐酸苄丝肼制备成药物树脂复合物,由于药物被包裹在树脂内部,可以大大提高两种药物的稳定性,减少其在碱性条件、高温条件、光照条件下的降解。本课题在此研究的基础上,对药物树脂制备的处方工艺进行了进一步优化,将薄膜包衣技术和离子交换技术联用制备药物树脂复方液体缓释混悬剂,其过程主要分为以下几个过程:一、左旋多巴/盐酸苄丝肼药物树脂的制备制备LD/BDH药物树脂复合物,考察其制备条件。以动态法制备LD药物树脂,制备条件为:500 mgAmberlite?IRP69,1 mg·mL-1的LD溶液(溶解在0.01mol·L-1HCl溶液中),动态交换柱截面积为4 cm2,流速为1 m L·min-1,温度为37.0℃±0.5℃,载药时间为2.5 h,穿透点树脂的载药率为0.508 mgLD/1 mg树脂。以静态法制备BDH药物树脂,制备条件为:称取100 mgAmberlite?IRP69至100mL浓度为0.7 mg·m L-1的BDH溶液(溶解在0.01 mol·L-1HCl溶液)中,温度为25.0℃±0.5℃,载药时间为2 h。最终载药量为0.601 mgBDH/1 mg树脂,药物利用率为85.9%。二、左旋多巴/盐酸苄丝肼载药树脂的表征及体外释放考察探索LD/BDH体外释放机制,对其结合方式进行分析。通过对空白树脂、药物、药物树脂混合物及药物树脂的DSC、SEM、IR图谱的考察与比较分析,证明了药物与树脂以化学方式结合,而非一般的物理吸附。对BDH和LD在不同介质条件下的释放进行了考察,本文选用的释放条件为:900 m L 0.4 mol·L-1KH2PO4,温度37℃,转速50 rpm,在此条件下,LD和BDH药物树脂均可基本释放完全。考察药物树脂的释放机制,证明药物从树脂中的释放以粒扩散为主。三、左旋多巴/盐酸苄丝肼缓释微囊的制备采用乳化溶剂包衣法制备药物树脂,对处方工艺进行筛选,最终确定LD包衣的处方工艺为:以Eudragit?RL100为包衣材料,其用量相当于药物树脂质量15%,包衣液浓度为1%,增塑剂用量为包衣材料用量的18%,以35℃作为制备温度,包衣时间为4 h。BDH包衣的处方工艺为:以Eudragit?RS100:RL100=1:1为包衣材料,其用量相当于药物树脂质量的18%,包衣液浓度为1%,增塑剂用量为包衣材料用量的20%。以35℃作为制备温度,包衣时间为4.5 h。对药物树脂微囊的释放机制进行考察,其释放过程与一级释药过程拟合度最好,药物从树脂微囊中的释放由原来粒扩散主导转变为膜扩散主导。四、左旋多巴/盐酸苄丝肼缓释混悬剂的制备用药物树脂微囊制备缓释混悬剂,通过对粒径、润湿性的检测确定了混悬微粒的一些基本特征。接着以沉降体积比、再分散性对基本处方中的助悬剂、填充剂、润湿剂的种类和用量进行了筛选,制备得到混悬效果和再分散性都符合要求的缓释混悬剂。五、左旋多巴/盐酸苄丝肼复方缓释混悬剂大鼠体内药动学研究建立了符合体内分析要求的LD和BDH的血浆样品HPLC-UV分析方法,对多巴丝肼片和自制多巴丝肼缓释混悬剂的体内药动学参数进行了考察,测得两种剂型LD的Cmax分别为13.479和5.837μg·m L-1,Tmax分别为0.75 h和3 h,BDH的Cmax分别为3.698和1.816μg·m L-1,Tmax分别为1.25 h和4 h,LD在多巴丝肼片和在缓释混悬剂中AUC0-24分别为32.053和31.003 mg·L-1·h,缓释混悬剂中LD对其普通片的相对生物利用度为96.71%,BDH在普通片和在缓释混悬剂中AUC0-24分别为12.209和11.091 mg·L-1·h,缓释混悬剂中BDH对其普通片的相对生物利用度为90.84%。