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丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus, HCV)感染是导致慢性肝炎、肝硬化和肝癌发生发展的重要因素之一。目前全球有超过180万的丙肝病毒感染者,并且相当一部分人都会发展成慢性感染。高尔基体蛋白73(GP73)是一个新的用于诊断肝脏疾病和肝细胞癌的血清标志物。尽管之前已经有多篇文献报道了GP73与丙肝病毒感染及肝癌发生之间的相互关系,GP73的具体分子功能尚不十分明确。在本研究中,我们鉴定并发现了GP73的一个新的功能,即GP73是一个重要的宿主抗病毒天然免疫通路的负调节因子。我们首先注意到,在RNA病毒感染过程中,GP73的表达与干扰素-β (IFN-β)的激活具有高度相关性。在HCV感染能够激活干扰素通路的背景下,GP73的表达能够被上调;而在HCV感染不能激活干扰素通路的细胞背景下,如Huh7和Huh7.5.1细胞系,GP73的表达没有显著的变化。围绕GP73与干扰素通路之间的关系,进一步的研究表明,GP73能够抑制病毒诱导的干扰素通路的激活。通过免疫共沉淀筛选、免疫荧光共定位和体外GST pulldown实验证明,GP73蛋白能够与干扰素通路中的MAVS和TRAF6两个蛋白相互作用。进一步研究表明,GP73通过促进MAVS和TRAF6蛋白经过泛素蛋白酶体途径的降解,来抑制下游NF-κB和IRF3转录因子的激活,从而起到抑制干扰素及相关炎症因子表达的作用。最后,GP73通过抑制宿主抗病毒天然免疫达到促进丙肝病毒复制的目的。另一方面,本研究还发现GP73能够介导载脂蛋白ApoE和HCV非结构蛋白NS5A之间的相互作用,从而介导并促进了HCV病毒颗粒的组装和分泌。最后,本研究揭示了GP73在丙肝病毒感染过程中的新的作用,为进一步阐明丙肝病毒感染导致慢性肝炎、肝硬化及肝癌的分子机制提供了新的证据。本研究也表明GP73可以作为一个新的抗丙肝病毒的分子靶标,为筛选治疗丙肝病毒感染的药物提供了新的参考。