论文部分内容阅读
当前,许多化合物的发展受到制约,理化性质参数表明它们具有较差的生物药剂学性质。为了避免消耗大量的时间和金钱来研究这些化合物,可以从生物药剂学的角度筛选出优良的新化学实体,即测定出理化参数如溶解度,油水分配系数和稳定性等。SX004为国内外首次研发的化药1.1类新化学实体。该药在临床上广泛应用于慢性粒细胞白血病的治疗,起效快,且比第一代白血病药伊马替尼和第二代白血病药尼罗替尼的疗效强。目前,国内外尚无文献报道。因此本文从SX004的固态表征、液态表征及原辅料相容性等方面对其进行了较为系统而深入的研究。在HPLC分离系统及定量方法学的建立中,首先根据流动相先二元后三元的筛选原则,进行了乙腈-磷酸盐二元缓冲系统的研究,通过固定有机相比例对水相pH进行调整,根据拖尾因子、杂质的检出与分离及理论塔板数等指标,选择最优水相pH=6.5,再根据保留时间对有机相和水相比例进行微调,确定有机相的比例为35%。之后进行了三元体系乙腈-甲醇-磷酸盐体系的研究,但结果不佳,因此本章筛选出最佳流动相为:乙腈-水（0.5%三乙胺,磷酸调节pH值至6.5）（35:65）;并对其进行了系统的方法学验证,从而为该药的处方筛选、质量研究和稳定性考察,提供准确、精密、稳定的检测方法。在第三章平衡溶解度的测定中,首先测定了SX004在不同极性溶剂中的溶解度,按照《中国药典》2010年版二部凡例的溶解度试验进行操作,结果表明,溶剂的极性越大,SX004溶解度越大。其次为了更进一步的了解SX004在体内溶解情况,因此根据胃肠道的不同pH环境,研究了不同pH磷酸盐缓冲液对SX004的溶解情况,结果发现,SX004随着pH的增大,溶解度减小。在第四章解离常数的研究中,根据SX004游离碱的性质,选用适用于难溶性化合物的非对数滴定法,采用不同比例的甲醇-水作为溶媒,0.01mol·L-1 HCl作为滴定液进行滴定。Benet法计算pKb。结果表明,SX004游离碱的pKb为7.743。第五章油水分配系数的测定中,以正辛醇-水为模拟系统,采用摇瓶法-HPLC法,测定分配平衡后中水相的药物浓度,由此计算SX004的油水分配系数。结果表明,当水相pH<6.0时,logP<0且几乎未变,主要存在于水相;当水相6.0≤pH≤7.0时,logP随着pH的增加而增大;当水相pH>7.0时,logP几乎不变,主要存在于油相中。第六章SX004吸湿性试验中,为了了解SX004的吸湿情况,采用25℃,相对湿度分别为RH33.0%、43.2%、57.7%、75.3%、84.3%、93.6%的条件下测定SX004的吸湿百分率,绘制吸湿平衡曲线,并以几何计算法得到CRH。结果表明,SX004的临界相对湿度为63.33%,极易吸湿。第七章为了筛选出不影响药物稳定性的辅料并最终确定基本处方,在原辅料相容性试验中,根据辅料类型选定药物与辅料配比,在40℃,75%条件下放置30天,用HPLC法测定含量和有关物质变化。结果表明,与SX004相容的辅料有微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、滑石粉。第八章初步考察了SX004的稳定性,影响因素试验结果表明,SX004对高湿度比较敏感,极易吸湿。根据上述结果将SX004进行铝塑包装,置于40℃、75%的恒温恒湿仪中进行加速三个月考察,结果表明,其外观性状、增湿重、含量和有关物质均无显著变化。