含介孔结构的多重响应复合微球的制备及载药研究

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纳米粒子载药系统具有许多独特的优势,经适当表面修饰的纳米粒子在体内可以实现长循环,容易到达各个部位,甚至可以穿透血脑屏障,在治疗脑部疾病和肿瘤方面具有广泛的应用前景。由于肿瘤部位的一些物理化学性质与正常部位不同,也可利用这些性质设计在肿瘤部位的主动靶向给药系统。随着1992年MCM-41系列介孔分子筛的问世,介孔分子筛就以其优越的特性,吸引了很多的关注,特别是在作为药物载体方面。然而当前大多数研究工作主要集中在传统的药物载体方面,关于可控药物释放体系的研究却比较少。在此背景下,本论文围绕着MCM-41介孔二氧化硅纳米微球展开,制备了一系列具有多重环境响应的介孔二氧化硅复合微球,并将其用做药物载体,得到了实现不同环境下药物控释的载药体系。具体来说,有以下三个方面的结果:(1)首先用溶胶-凝胶法制备了以油酸稳定的Fe3O4为核,十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)为模板剂,孔径在3.1 nm左右的介孔二氧化硅纳米粒子,之后通过不同的方法将其表面和孔径内分别修饰上带负电的磷酸根、羧基以及带正电的氨基,赋予其pH响应性,得到具有磁/pH双重环境响应的介孔二氧化硅纳米粒子。然后将这种磁/pH双重响应的纳米粒子用作药物载体,用于负载带正电的阿霉素DOX以及带负电的四磺酸基酞菁锌ZnPcS4,研究发现介孔球对带相反电荷的药物具有很高的载药率。药物释放实验表明这种磁/pH双重响应性的介孔硅球在不同pH值具有不同的释药行为,从而可以根据实际的需要来选择不同电荷的载体。(2)合成了一种具有核/壳结构的磁/热双重环境响应的介孔二氧化硅复合微球,这种复合微球以磁性Fe3O4纳米粒子为核,介孔二氧化硅MCM-41为中间层,交联的具有温度响应性的P(NIPAM-co-NHMA)为壳层。这种复合微球设计上可以实现对药物的有效载荷,并且通过调节外部温度刺激实现对所载药物的在指定位置的有效控制释放。通过调节壳层中NIPAM与NHMA的比例,可以调节交联的壳层的体积相转变温度(VPTT),从而调节“门”开关的大小进而实现所载药物分子的控制释放。以四磺酸基酞菁锌(ZnPcS4)为模型药物,研究所设计的复合微球的药物控制释放行为。结果显示载体对ZnPcS4的载药率高达26%,同时通过调节NIPAM与NHMA的比例,可以实现交联的聚合物壳层的VPTT变化范围在38-44℃之间。药物释放实验显示,所合成的复合微球具有温度响应性的释药行为,释药温度低于VPTT时,药物释放的很缓慢;而当释药温度高于VPTT时,药物被快速的释放出来并且随着温度的升高,药物释放速率越快。(3)为了得到具有较大孔径的介孔球以利于药物的负载,在之前工作的基础上,我们采用1,3,5-三甲苯为扩孔剂得到了一类磁性介孔二氧化硅纳米粒子,通过在孔道内修饰羧基得到了pH响应的磁性介孔二氧化硅纳米粒子;之后通过修饰带巯基的硅烷偶联剂,利用巯基的链转移反应接枝上具有温度响应性的线性共聚物P(NIPAM-co-NHMA),得到具有磁/pH/热多重响应的介孔二氧化硅复合微球。利用阿霉素(DOX)作为模型药物研究了这种多重响应的介孔二氧化硅复合微球作为药物载体的载药和控释行为,结果显示这种多重响应的介孔二氧化硅复合微球具有很高的载药率(48.5%)和包封率(94.3%),并且在较低pH、较高温度的环境下具有较快的的释药速率,具有潜在的应用价值。
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