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视黄醇X受体α(retinoid X receptor alpha,RXRαα)是核受体超家族中重要一员,其表达、功能或定位异常与肿瘤的发生密切相关,RXRα的配体能够通过调控RXRα活性而治疗相关疾病。因此,RXRα是抗肿瘤药物开发的一个重要靶点。非靶向COX-2的非甾体抗炎药舒林酸的衍生物K-80003和K-8008,可以靶向肿瘤细胞中表达的RXRα突变体tRXRα,抑制tRXRα与p85α的相互作用及其激活的AKT活性,从而诱导肿瘤细胞凋亡。K-8008在结构上有了新突破,K-8008跟RXRα的结合位点是结合在LBD表面,改善了不足。在此基础上,本课题对K-8008进行优化、合成、筛选了26个K-8008的衍生物。据文献报道,舒林酸衍生物可通过mTOR通路来抑制肿瘤细胞生长,但其具体机制并未阐明。mTOR通路是调控细胞生长和存活的重要通路,在很多疾病中,包括癌症,mTOR通路被异常激活。因此猜测8b和18a是否影响mTOR通路的激活,8b和18a抑制肿瘤细胞生长和诱导肿瘤细胞凋亡是不是跟mTOR通路有关,RXRα在其中扮演了怎样的角色,是否参与了mTOR通路的调控。本课题先利用报告基因和MTT对合成的26个K-8008新型衍生物进行筛选。实验结果筛选出比K-8008能更好调控RXRα活性且抑制肿瘤细胞生长的化合物8b和18a;并在体外利用荧光滴定定量检测其RXRα靶向性;用Western Blot检测细胞凋亡指标PARP切割显示8b和18a诱导肿瘤细胞凋亡能力强于K-8008,且具有一定的RXRα依赖性。在对8b和18a进行抗癌机制的研究中,我们首先利用不同条件诱导mTOR通路的激活,EGF和氨基酸显著激活mTOR通路,结果显示,8b不能抑制mTOR通路的激活,18a不仅可抑制EGF诱导的mTOR通路的激活,也能通过抑制氨基酸诱导的p62与TRAF6的相互作用从而抑制氨基酸诱导的mTOR通路的激活,且具有一定的RXRα依赖性。综上,我们的结果发现了新型靶向RXRα抗肿瘤侯选药物及其调控肿瘤细胞增殖的新型分子作用机制。