【摘 要】
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瑞舒伐他汀钙是目前应用最新、有效的3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制药,在临床中普遍应用于预防和治疗心血管疾病,取得了良好的效果,但长期使用发生肌病、横
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瑞舒伐他汀钙是目前应用最新、有效的3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制药,在临床中普遍应用于预防和治疗心血管疾病,取得了良好的效果,但长期使用发生肌病、横纹肌溶解症等不良反应的危险性增加,有很多因素可以导致这种现象的发生,其中遗传药理学因素是十分重要的一个原因。由于瑞舒伐他汀在体内只有10%被CYP450酶代谢,大部分是原形排泄,所以负责转运它的转运体OATP1B1、BCRP将会很大程度的影响其在体内的药物分布,从而影响其药物代谢学参数,进而影响到药物效应学的发挥。
OATP1B1由位于染色体12p12的SLCO1B1编码,主要存在于人体肝脏的基底外侧膜,主要承担将多种内源性和外源性物质由血转运至肝脏,可转运他汀类药物(匹伐他汀、瑞舒伐他汀、西立伐他汀、辛伐他汀等)、苄青霉素、甲氨蝶呤、利福平、卡泊芬净、替莫普利、颉沙坦、伊立替康等多种药物。SLCO1B1具有高度的遗传多态性,目前研究发现有功能意义改变的突变位点521T>C和388A>G,在很多报道中都影响了SLCO1B1底物药物的药代动力学参数。
BCRP由位于4q22染色体上的ABCG2编码,主要表达在小肠、直肠、肝脏、肾脏、干细胞、卵巢、乳腺、脑、心脏以及肿瘤细胞中,能够调节转出多种外源性和内源性物质,拓扑替康、匹伐他汀、雌激素、瑞舒伐他汀、吉非替尼、柔毛霉素、伊马替尼、舒尼替尼、米托蒽醌、奥美沙坦等。尽管发现很多突变位点,但在体内体外证实有功能意义改变的位点很少,其中421C>A的突变位点是最重要的一个突变位点,能够降低转运体的转出功能,在很多报道中很大程度的影响了底物药物的药物代谢学参数,甚至是出现不良反应的重要原因。
为此,本实验的主要研究目的是了解SLCO1B1、ABCG2的常见突变对瑞舒伐他汀钙的药代动力学参数的影响。
本研究所取得的主要研究结果:
1.在较大规模的中国人群中调查了3中突变SLCO1B1T521C,SLCO1B1 A388G,ABCG2 C421A的频率,分别为10.5%、71.6%、31.6%,
2.SLCO1B1、ABCG2的常见突变能够影响瑞舒伐他汀钙中国健康男性的药代动力学参数,为瑞舒伐他汀钙个体化给药提供理论和实验依据。
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