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二十年来,HIV逆转录酶抑制剂的研究取得了重大的进展,在已上市的22个抗艾滋病药物中,有14个即来自于HIV逆转录酶抑制剂,它分为两类:核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）和非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）。HEPT类似物是一类发现较早的NNRTIs,自1989年日本学者Tanaka发现以来,对其结构改造已有许多报道。其中,1-乙基-5-异丙基-6-苯基尿嘧啶（MKC-442）甚至进入了三期临床,但由于它能激活一种肝脏酶加速对蛋白酶抑制剂的代谢,最终不得不很遗憾的中止。1995年,比利时学者Balzarini和Buckheit经研究均发现这类化合物可用于治疗对其它NNRTIs产生耐药性的病毒感染。HEPT类似物所显示的优良生物活性和可成为抗AIDS药物的前景激励我们对其进行进一步的结构修饰和改造,以期发现活性及耐药性均优于文献报道的NNRTIs类新药。 首先,我们利用计算机辅助药物设计对6-苯硫基HEPT类似物进行了3D-QSAR（CoMSIA）和Dock研究分析。结果显示:HEPT类似物非底物结合部位（NNIBP）的疏水性氨基酸残基环境和其口袋上部尚有未被利用的空间,增加6-位芳环的体积和降低6-位芳环上的电子云密度,有利于增强其与周围氨基酸残基之间的疏水作用和π-π相互作用。另外,HEPT的C-5位被适当体积的基团如异丙基取代时,可以充分干扰HIV-1逆转录酶残基Tyr181构象,在N-1位引入适当长度的侧链改善其亲脂性,均将有利于化合物与酶结合而提高活性。据此,我们设计了6α-和6β-萘硫基、6β-1-硝基萘硫基、6β-1-氯萘硫基等取代的HEPT类似物,Dock分析结果表明此系列目标物均能与逆转录酶上的非核苷类结合口袋（NNIBP）很好的匹配。从理论上来说所设计的目标物应具有较强活性。 本论文以烷基丙二酸乙酯为原料经缩合、氯化,烷基化和硫代四步反应合成目标物FD01-29。同时,开发了一条有效的合成1位取代β-萘硫基类似物的方法。以5-烷基-6β-（1-硝基萘硫基）脲嘧啶为原料,经硝化,硅烷化保护与氯甲基烷基醚进行N-1烷基化反应得目标物FD31-33;该产物经进一步还原、乙酰化得目标物FD34-37。 本论文共合成了38个6α-和6β-萘硫基HEPT类似物,其中α系列目标物23个,β系列15个;考察了11种N-1位烷氧甲基侧链以及5种C-5位烷基取代基对抗HIV活性的影响。 生物活性研究结果表明:α系列化合物抗HIV-1活性普遍高于β系列;在6β-萘环的1位引入硝基使目标物的生物活性大幅提高。1-苄氧甲基-5-乙基-6-（1-萘硫基）脲嘧啶活性最好,(FD05,IC50=0.0048μM,SI=735),1-乙氧甲基