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背景:阿尔茨海默症（Alzheimer’s Disease,AD）是一种以β淀粉样蛋白（β-amyloid,Aβ）形成的老年斑和病理性tau聚集形成的神经原纤维缠结（Neurofibrillary tangles,NFTs）为两大典型病理学特征的神经退行性疾病。Tau蛋白的P301L突变发生于4R tau的外显子10上,P301L突变使4R tau形成的tau纤维丝水平明显上升,P301L-hTau小鼠脑内tau磷酸化水平具有渐进性和聚积性升高,从而导致大范围神经原纤维病理学改变。研究表明,异常聚集的Tau蛋白会诱发突触损伤及神经退行性病变,从而使学习记忆能力受损,但目前其分子机制仍不清楚。我们以前的研究发现,hTau会改变基因转录水平,其中,转录因子STAT1在过表达hTau时,其转录因子活性与对照组相比,显著增高,抑制NMDA受体转录,使NMDA受体蛋白水平下降,引起突触损伤,导致学习记忆障碍。而转录因子STAT3在过表达hTau时,其转录因子活性与对照相比有所下降。文献报道,同为STAT家族的STAT1和STAT3在脑内均有表达,两者可形成异源二聚体。因此我们在P301L-hTau细胞和动物模型中,探究STAT3的活性变化情况,和对学习记忆能力的作用及其分子机制。目的:探讨转录因子STAT3在AD模型小鼠中的活性变化情况、对突触复杂性和学习记忆的作用及分子机制。方法:在P301L-hTau细胞模型中,通过荧光素报告基因和凝胶电泳迁移实验检测STAT3的转录因子活性。在STAT3flox/flox的小鼠CA3区感染cre病毒来条件性敲除STAT3。2月龄C57雄性小鼠的CA3区感染过表达P301L-hTau蛋白腺相关病毒,在整体水平上检测转录因子STAT3蛋白水平及其磷酸化水平改变,采用行为学的方法（Morris水迷宫、新事物识别、条件恐惧）来检测小鼠的学习记忆的变化qPCR和Western Blot对突触蛋白的转录水平和表达水平进行检测,LTP来检测突触可塑性,Golgi染色检测突触树突棘密度。生物信息学来预测出STAT3可能结合调控的靶基因,荧光素报告实验来确认STAT3调控NMDA受体基因转录的机制。结果:在HEK293细胞中过表达P301L-hTau后,STAT3转录活性有所下降,EMSA实验和双荧光素报告实验结果证实在过表达P301L-hTau后,STAT3的转录因子活性是显著下降的。在细胞和整体水平过表达P301L-hTau使总的STAT3酪氨酸705位点磷酸化水平增高,而STAT3在核内聚集显著性降低,反应其活性的丝氨酸727的磷酸化水平也显著下降。通过抑制剂干预,发现P301L-hTau可激活JAK2,从而磷酸化Y705-STAT3。Co-IP结果显示STAT1和STAT3在全细胞和胞浆中结合增强,在胞核中结合减弱。质谱实验结果表明,P301L-hTau使STAT1在K410和K413位点乙酰化信号增强。试管实验表明,P301L-hTau可直接与STAT1结合,使其发生乙酰化修饰。STAT1乙酰化增强,抑制了STAT3的入核。整体水平上,2月龄小鼠CA3感染P301L-hTau病毒后,突触相关蛋白的转录与表达均受到抑制,突触可塑性下降,学习记忆受损,而条件性敲除STAT3可以模拟P301L-hTau所诱导的动物表型,过表达STAT3可以逆转P301L-hTau引起的突触损伤和学习记忆障碍。抑制STAT1乙酰化未能改善P301L-hTau引起的学习记忆障碍,究其原因,STAT1非乙酰化增加后,入核增加,从而拮抗了STAT3诱导的NMDAR转录活性的增强。染色质免疫共沉淀结果提示STAT3可以直接与NMDARs启动子区域结合,荧光素报告实验发现STAT3对NMDARs有转录激活作用。结论:STAT3可以激活NMDARs的转录与表达,P301L-hTau诱导的STAT3核内水平的下降会引起海马突触可塑性降低,学习记忆受损。过表达STAT3可以逆转P301L-hTau诱导的突触毒性,从而改善学习记忆;抑制STAT1乙酰化未能改善P301L-hTau引起的学习记忆障碍。