【摘 要】
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鼻腔给药途径是近年来研究较多的给药系统之一.其吸收迅速、无首过效应、给药方便、患者顺应性强.此外,还可用作脑内靶向递药的途径.鼻腔给药的上述特点有利于中枢镇痛药MEP
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鼻腔给药途径是近年来研究较多的给药系统之一.其吸收迅速、无首过效应、给药方便、患者顺应性强.此外,还可用作脑内靶向递药的途径.鼻腔给药的上述特点有利于中枢镇痛药MEP的临床应用.该课题拟将MEP制成鼻腔喷雾剂,评价其给药后的体内药物动力学,比较静脉注射和口服给药后脑脊液(cerebrospinal fluid,CSF)、脑组织和血浆中的分布和消除情况,旨为MEP临床应用提供更为有效的新制剂.第一部分建立了MEP大鼠体内外生物样品的HPLC分析方法.采用蛋白沉淀法处理血样,脑脊液和大脑皮层透析液样品均采用离心后直接进样,在体循环液采用稀释后直接进样.第二部分筛选了MEP鼻腔喷雾剂的处方工艺.通过在体循环试验发现碱性条件下MEP的吸收显著优于酸性条件.但在稳定性高温影响因素试验中却发现,MEP在碱性条件下容易析出.综合在体循环试验和稳定性高温影响因素试验结果,确定MEP鼻腔喷雾剂的pH为6.5.此外,还筛选了MEP鼻腔喷雾剂的其他稳定条件.第三部分采用改良的脑脊液连续采集法和微透析技术考察鼻腔给药后MEP在脑脊液,大脑皮层和血浆中的分布,并与静脉注射和口服给药进行比较.试验发现鼻腔给药后血浆和脑脊液中的药物浓度与静脉注射相当,在皮层透析液中显著优于静脉注射(P<0.05),说明鼻腔给予MEP具有一定的脑内递药特性.第四部分还模拟药物在血浆中清除率和表观分布容积的计算方法,尝试计算了MEP在脑脊液中的清除率(Cl<,csf>)和稳态表观分布容积(Vss),并借助Cl<,csf>评价了药物经不同给药途径转运入脑的程度和药物量.该文对鼻腔给药脑内递药的研究作了一定的改进和补充,采用微透析和改良的脑脊液连续采集法收集脑组织和脑脊液样品;应用药动学理论计算出药物在脑脊液中的清除率和稳态表观分布容积.因此,在一定程度上完善了鼻腔作为脑内递药途径的研究内容.
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