论文部分内容阅读
随着人们生活方式和饮食结构的变化，肥胖已成为危害人类健康的全球性健康问题，其与2型糖尿病、高血压、心脑血管疾病的发生发展密切相关。脂肪组织作为重要的能量代谢组织之一，参与游离脂肪酸存储和脂肪因子分泌调节，以及机体能量代谢。因此，研究脂肪细胞增殖与分化在肥胖发生及糖尿病脂质代谢紊乱的分子作用机制具有重要的临床生物学意义。我们实验室的前期研究表明，钒化合物具有促进葡萄糖转运，刺激糖原合成，抑制糖异生和脂肪分解等“类胰岛素样”作用和抗糖尿病生物效应，但是其分子作用机制还不十分清楚。 本论文从细胞和动物水平上，研究了钒化合物(VOdipic-Cl和VO(Cat)(BP))对小鼠3T3-L1前脂肪细胞脂质生成和高脂饲料诱导肥胖C57BL/6J小鼠脂代谢紊乱的影响。主要研究结果如下:(1) VOdipic-Cl显著抑制3T3-L1前脂肪细胞的分化，降低脂肪细胞内的甘油三酯(TG)水平，并剂量依赖性下调与脂肪细胞分化相关的过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）、CCAAT/增强子结合蛋白α(C/EBPα)、胆固醇调节元件结合蛋白1-c(SREBP1-c)、脂肪酸结合蛋白4(FABP4)和脂肪酸合酶(FAS)的蛋白表达水平，升高肝激酶B1(LKB1)、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)和乙酰辅酶A羧化酶(ACC)的磷酸化水平。此外，AMPK siRNA和LKB1 siRNA显著降低VOdipic-Cl抑制前脂肪细胞的分化。上述结果表明，VOdipic-Cl激活LKB1/AMPK通路抑制3T3-L1前脂肪细胞的分化和脂质生成。(2)钒化合物(VOdipic-Cl和VO(Cat)(BP))显著降低高脂诱导肥胖C57BL/6J小鼠的附睾白色脂肪组织重量、血糖、血清TG和游离脂肪酸(FFA)的水平，改善动物的口服葡萄糖耐量。此外，VOdipic-Cl升高白色脂肪组织的AMPK和ERK磷酸化水平，抑制脂肪细胞的分化和脂质合成。VO(Cat)(BP)上调棕色脂肪组织的解偶联蛋白-1(UCP1)和PPARγ共激活因子-1α(PGC1α)mRNA表达，增加能量消耗。以上结果提示，两种钒化合物分别通过调节白色脂肪组织和棕色脂肪组织与脂质合成相关蛋白和基因的表达，改善肥胖小鼠的脂质代谢紊乱。