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TMEM59（Transmembrane protein59）和TMEM59L（Transmembrane protein59-like）均属于I型跨膜蛋白，当前对这两个蛋白质的研究还很有限。我们的实验显示TMEM59和TMEM59L存在不同的转录谱，不仅表现在不同组织之间而且存在于脑组织的不同亚区域中，说明这两个基因在转录调控方面存在不同的调控机制，可能是转录因子、表观遗传因素如DNA甲基化、组蛋白修饰、miRNA、LncRNA等参与这两个基因的调控。我们选择两种组蛋白去乙酰化酶抑制剂nicotinamide和TSA以C17.2神经干细胞（NSCs）为模型研究这两个基因的转录调控，发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂对TMEM59和TMEM59L的调控是有选择性的。Nicotinamide和TSA均不影响TMEM59L的转录，但是nicotinamide能够提高TMEM59的转录水平。由于nicotinamide和TSA对C17.2NSCs的生长和增殖产生影响，我们进一步检测了sirtuin基因家族的转录以及增殖、凋亡相关蛋白的表达情况。Nicotinamide导致sirt1、sirt5、sirt6明显下调，TSA处理诱导sirt1、sirt3显著下调和sirt2、sirt4、sirt6、sirt7的显著上调。与胚胎期14.5天（E14.5）神经干细胞和分化后的脑组织相比，C17.2神经干细胞有不同的sirtuin mRNA表达谱。Western blotting分析表明nicotinamide引起bcl-2和p-38的表达减少，并降低真核细胞起始因子4E结合蛋白1（4EBP1）的磷酸化。相反，TSA增加bcl-2和p-38的表达，同时促进4EBP1的磷酸化。此外，nicotinamide和TSA都能明显增加细胞色素c（cyt c）的表达。进一步对TMEM59和TMEM59L研究的实验结果表明，TMEM59和TMEM59L能够定位到细胞中的囊泡状结构。共定位显示，TMEM59和TMEM59L分布在溶酶体等酸性囊泡结构中。一种新发现的缺失外显子4、5、6、7的TMEM59L可变剪接（vTMEM59L）能明显影响正常TMEM59L的形成，我们构建的C-末端缺失突变体（cTMEM59L）也能显著改变TMEM59L的表达水平和细胞内定位。活细胞成像显示TMEM59-EGFP和TMEM59L-EGFP的融合蛋白能够在高尔基体和细胞膜之间运动。系统生物学分析表明，TMEM59能够与APP（amyloid precursor protein）、GDI1（Rab GDP dissociation inhibitor alpha）、GDI2（Rab GDP dissociation inhibitor beta）存在蛋白之间的相互作用。深入研究TMEM59和TMEM59L的功能显示，在HEK293T细胞APP在细胞表面的定位能够明显被TMEM59和TMEM59L抑制，并增加APP蛋白在细胞内的水平。而TMEM59和TMEM59L不显著影响GDI1和GDI2在细胞中的分布，但是能够增加GDI1和GDI2在细胞中的蛋白水平，同时细胞形态收缩变圆。而TMEM59和TMEM59L对BACE2蛋白的细胞内定位和蛋白水平均没有影响。这些结果表明，TMEM59和TMEM59L不仅能够定位在高尔基体并能脱离高尔基体参与形成溶酶体等酸性囊泡；而且TMEM59和TMEM59L能够特异性调节APP蛋白的运输增加APP在细胞中的蛋白水平；TMEM59和TMEM59L过表达不显著影响GDI1和GDI2的细胞定位但诱导细胞收缩变圆荧光增强，同样能够增加二者在细胞中蛋白水平，暗示TMEM59和TMEM59L也能抑制GDI1和GDI2的正常降解途径，但对细胞内定位的影响有限；TMEM59和TMEM59L对BACE2的定位和细胞内蛋白水平均没有影响，显示BACE2的运输途径不受TMEM59和TMEM59L的影响。由于APP、GDI1、GDI2均具有糖基化修饰位点，说明TMEM59和TMEM59L能够特异性的调节糖蛋白的加工和运输。本研究首次发现TMEM59和TMEM59L在神经干细胞和不同脑组织中的转录存在明显差异以及TMEM59和TMEM59L能够定位到溶酶体等酸性囊泡状结构中，扩展了TMEM59和TMEM59L在细胞内的定位范围，进一步研究表明TMEM59和TMEM59L显著抑制APP蛋白的胞浆运输，致使APP蛋白在细胞内滞留，对GDI1和GDI2存在部分影响，而对BACE2没有影响，最终减少Aβ肽的产生，为老年痴呆性疾病关键蛋白致病机制的阐明提出了新的线索或思路。