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针对当前抗菌药物耐药性强的问题，特别是抗生素的滥用日趋严重，人类亟待开发出一类新型、高效、低毒、无残留的抗菌药物。而抗菌肽具有抗菌谱广、稳定性好、副作用小、无耐药性等优点，有望克服当前抗菌药物的耐药性强、副作用大等系列难题。目前，多种分子设计与改造方法用于抗菌肽研究，期望在提高抗菌活性同时进一步降低毒副作用，进而为抗菌肽的临床应用奠定基础；尽管现有抗菌肽的分子改造取得了可喜进展，但在抗菌活性、化学合成、细胞毒性等方面还存在诸多问题。基于上述研究现状，本文提出全新“肽链短、电荷高、两亲性强、优势氨基酸多”的“小分子“”阳离子”抗菌肽的设计理念和虚拟组合设计方法。以阳离子抗菌肽LfcinB64-9(RRWQWR)为模板，基于抗菌肽模式序列要求、优势位点的氨基酸结构及其化学修饰，开展抗菌肽的虚拟组合设计，并通过定量构效关系实现其高通量筛选，具体如下：①对现有抗菌肽数据库(APD2)中的抗菌肽进行一级序列比对分析，确定阳离子抗菌肽的序列模式；②对现有阳离子抗菌肽进行定量构效关系研究，确定核心序列的优势氨基酸及其化学修饰方法；③以LfcinB64-9为模板，基于序列模式、优势位点的氨基酸及其化学修饰，虚拟产生结构多样的抗菌肽库；④基于构效关系分析及拟肽二级结构筛选进行合成；⑤采用Fmoc固相方法合成拟肽、RP-HPLC纯化并质谱鉴定；⑥拟肽与LfcinB64-9通过抗菌活性、细胞毒性、稳定性考查筛选所设计的最好抗菌肽，为下一步的成药奠定基础。本文主要的研究成果是：(1)建立小分子阳离子抗菌肽的组合虚拟筛选路线：(2)成功的筛选到三条高效、低毒、副作用小、无耐药性的小分子阳离子抗菌活性多肽。实验结果表明“肽链短、电荷高、两亲性强、优势氨基酸多”的小分子阳离子抗菌肽的设计理念和虚拟组合设计方法，节约了新型抗菌肽设计与筛选的时间和成本，并提高了抗菌肽分子设计的合理性和可行性。本文所设计、筛选的三条抗菌肽有望成为结构特异性好、体内抗酶解能力强、作用机理明确、毒副作用小、化学合成容易、具有成药潜力的小分子阳离子抗菌肽。总而言之，基于组合肽库与分子模拟方法开展抗菌肽的虚拟组合设计与高通量筛选研究，不仅可以基于构效关系研究成果合理设计结构多样性的多肽分子，并有效提高筛选效果、降低研究成本；有望进一步提高其抗菌活性并解决规模生产问题，对抗菌肽走向实际临床应用具有重要理论研究价值。