甘草次酸类衍生物药理学作用十分广泛,开发前景远大。为了保持和增强活性,减少副作用,合成了两个系列新的甘草次酸衍生物。我们从抗炎、镇痛、镇咳、抗菌四方面对这些新化合物进行了活性研究,同时还利用理论方法对其可能的类固醇激素相关机制进行初步探讨。1.抗炎作用采用二甲苯致小鼠耳肿、醋酸致小鼠血管通透性增高、角叉菜致大鼠足肿等炎症模型对甘草次酸的抗炎活性进行筛选。甘草次酸衍生物GTA-1、GTA-2、GTA-3、GTA-6、GTA-7、GTA-8、GTA-10、GTA-12、GTA-13、GTA-14、GTA-15、GTA-18在50mg╱kg剂量时对二甲苯致小鼠耳肿有抑制作用。GTA-7、GTA-8、GTA-10、GTA-12、GTA-15在50mg╱kg剂量时均能够明显的抑制醋酸引起的毛细血管通透性的增加。甘草次酸衍生物GTA-2、GTA-3、GTA-4、GTA-5、GTA-6、GTA-8在50mg/kg剂量时能够明显抑制角叉菜所致足肿胀。其中,化合物GTA-2、GTA-3、GTA-6、GTA-8、GTA-10、GTA-12、GTA-15至少在两个模型中均有抑制炎症功效。GTA-2、GTA-3、GTA-8、GTA-15的抗炎作用与同剂量的地塞米松相当,GTA-2的抗炎活性呈剂量依赖性。故本实验的结果表明甘草次酸衍生物具有很强的抗炎活性。2.镇痛作用外周镇痛模型中,GTA-2、GTA-4、GTA-8在50mg╱kg剂量时对醋酸引起的小鼠扭体反应均有抑制作用,抑制强度顺序为GTA-2＞GTA-4＞GTA-8,其中GTA-2的抑制强度与等剂量阿司匹林的镇痛作用相当,GTA-2呈现剂量依赖性而在中枢性镇痛模型—热板实验中,该类化合物基本对小鼠舔足时间无影响。故甘草次酸衍生物的镇痛作用环节主要是外周神经。3.镇咳作用镇咳实验中,我们采用了氨水引咳和SO2引咳两种动物模型来评价甘草次酸衍生物的活性。GTA-2、GTA-4、GTA-6、GTA-8在50mg/kg剂量时对氨水起的小鼠咳嗽有抑制作用;GTA-1、GTA-2、GTA-3、GTA-4、GTA-5、GTA-6、GTA-8在50mg/kg时对SO2引起的小鼠咳嗽有抑制作用。其中,GTA-2、GTA-4、GTA-6、GTA-8四个化合物在两个模型中均有作用,镇咳作用强度均低于等剂量的对照药可待因,GTA-2在两个动物模型中都呈剂量依赖性。故此类化合物具有一定镇咳作用。4.抑菌作用我们还用MIC法筛选甘草次酸类衍生物的抗菌活性。结果表明,化合物的抗菌活性极弱。5.机制的理论研究通过比较了甘草次酸类化合物与类固醇激素3D结构,表明它们在结构上具有相似性。我们采用以具有同源性的类固醇激素受体和代谢酶作为受体,以类固醇激素为阳性对照配体,用对接的方法,研究甘草次酸及其预测代谢产物与受体的结合能力。结果表明,甘草次酸和脱氧甘草次酸与受体几乎没有结合能力;与3α-、3β20α-脱氢酶可能存在相互作用;代谢产物与酮基异构酶存在相互作用;甘草次酸衍生物与受体和酶都没有结合能力,提示与其的相关功能无关联。理论研究表明,与甘草次酸相比,甘草次酸衍生物可能与类固醇受体和代谢酶的相关性更小。综上所述,甘草次酸类化合物具有较强抗炎和外周镇痛活性,还有一定镇咳作用。我们通过理论研究,发现了一些作用规律,但要真正的阐明作用规律。需要大量更深入的理论和实验研究。