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镉的健康效应一直是公共卫生的研究热点,迄今已有研究主要集中在职业暴露或国外非暴露区人群,对镉致骨代谢损伤机制研究不多,与肾损伤关系仍存在不同结论。本研究通过对某环境高镉区流行病学调查,了解当地居民镉暴露及骨质疏松情况,采用基准剂量法研究骨质疏松的尿镉阈值,采用多元回归、logistic回归分析骨质疏松与肾损伤的关系,研究调查人群骨转换的变化及影响因素,在人群水平探讨镉致骨质疏松的机制。还通过CdCl2慢性经口染毒大鼠模型,探讨镉对骨髓间充质干细胞(MSCs)的影响,同时观察肾脏的改变,初步构建镉毒性有害结局路径(AOP)框架。本研究纳入的1116名40-79岁调查对象尿镉中位数为3.97 μg/g Cr.(0.21-87.31 μg/g Cr.)。引起5%和10%人群骨质疏松的尿镉阈值BMD5和BMD10分别为 1.14μg/gCr.和 2.73 μg/gCr.;BMD 的 95%下限 BMDL5和 BMDLio分别为 0.61μg/gCr.和1.83μg/gCr.。女性的BMD值低于男性。通过多元回归分析,扣除混杂因素后,尿镉每增加1μg/gCr.,骨密度T值下降0.03。校正不同肾损伤标志物对结果不造成明显影响。低、中、高三个暴露组骨质疏松的OR(95%CI)分别为 3.07(1.77,5.33)、4.63(2.68,7.98)和 9.15(5.26,15.94)。联合作用统计分析未见肾损伤的修饰效应。为排除肾功能的潜在影响,在肾小球滤过率正常的调查人群中进行敏感性分析,镉仍增加骨质疏松风险。上述结果表明镉的骨骼毒性可能不是继发于肾损伤,而是与之同时发生的独立效应。人群骨代谢研究表明,尿镉是五个骨代谢指标(β-CTX,PINP,BALP,RANKL和OPG)的独立相关因素,其中β-CTX是反映镉引发骨质疏松良好的生物标志物。CdC12经口染毒大鼠38周的实验结果表明,剂量组肾镉、尿镉高于对照组,机体镉负荷升高。终期体重、脏器重、脏体比与对照组比较,差异无统计学意义。实验结束时动物未见骨质疏松,但MSCs表达RANKL升高,OPG下降,成骨诱导过程中关键基因 Colla2、Osterix、Osteopontin、Runx2、Osteocalcin、ALP 的表达均有不同程度的降低。肾损伤标志物和尿钙未见升高,肾脏未见受试物相关的病理改变,但HO-1,LC3B,p62,Beclin-1蛋白表达增加。结论:1.调查人群BMDL5和BMDL10分别为0.61 μg/g Cr.和1.83μg/g Cr.,与引发肾损伤的临界值相近。女性的BMD值低于男性。中国人群对镉毒性的耐受程度不比外国人群高。2.镉增加骨质疏松的风险,其骨骼毒性效应可能不是继发于肾损伤,而是与之同时发生。骨骼可能与肾脏一样,均为镉早期损伤的靶器官。3.人群和动物研究表明,镉的骨骼毒性机制涉及RANKL/RANK/OPG通路。4.β-CTX是镉致骨质疏松良好的生物标志物。5.镉还可直接影响MSCs成骨诱导过程,可能是镉致骨质疏松的另一机制。6.与课题组前期研究相结合初步提出镉毒性的AOP框架。