【摘 要】
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伊曲康唑（ITZ）是生物药剂学分类系统（BCS）Ⅱ类药物,是一种高效的人工合成三唑类广谱抗真菌药。临床上主要用于治疗妇科外阴阴道念珠菌病、真菌性角膜炎、灰指甲等真菌感染疾病,疗效确切,耐受性普遍良好。但该药难溶于水,口服吸收差,生物利用度低,从而影响疗效。本实验将伊曲康唑纳米化并采用活性成分包衣法制成微丸胶囊,在保证药物溶出和吸收效果的前提下在制备过程中不使用有机溶剂,使生产过程更为安全环保,符合
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伊曲康唑（ITZ）是生物药剂学分类系统（BCS）Ⅱ类药物,是一种高效的人工合成三唑类广谱抗真菌药。临床上主要用于治疗妇科外阴阴道念珠菌病、真菌性角膜炎、灰指甲等真菌感染疾病,疗效确切,耐受性普遍良好。但该药难溶于水,口服吸收差,生物利用度低,从而影响疗效。本实验将伊曲康唑纳米化并采用活性成分包衣法制成微丸胶囊,在保证药物溶出和吸收效果的前提下在制备过程中不使用有机溶剂,使生产过程更为安全环保,符合现代绿色制药理念。采用介质研磨法制备伊曲康唑纳米混悬液。通过对处方和工艺参数的筛选优化,最后确定处方主药浓度为200 mg/m L,稳定剂为1:5的SDS与PVPK30混合物;研磨工艺确定为先使用直径为0.8 mm的球磨珠研磨预处理粗混悬液,再使用直径为0.1mm的球磨珠以转速230 r/min继续研磨8 h。经纳米化后,伊曲康唑的平均粒径为（124.0±2.24）nm,平均PDI为0.182±0.003,Zeta电位为+31 m V。结果表明本方法所制备的伊曲康唑纳米混悬液粒径较小,粒度分布较窄且工艺稳定,重现性好。对纳米混悬包衣液处方和流化床工艺参数进行优化。采用活性成分包衣法对空白蔗糖丸芯进行包衣上药,确定包衣液主药浓度为2%,包衣粉浓度为2%,风机频率为25 Hz,雾化压力为1.2 kg/cm~2,进风温度为40°C。制备多批微丸,产物为白色,表面光滑,大小均匀,最后采用0号胶囊进行填充,填充量为0.5 g。对自制胶囊进行质量研究。胶囊外观、装量差异及水分均符合药典检测要求,建立溶出度和含量分析方法,并对方法进行检测,结果表明所建立的方法稳定、可靠,适用于伊曲康唑溶出度及含量分析。采用所建立方法进行实验,结果表明自制伊曲康唑胶囊的累积溶出率与物理混合物相比得到明显改善;与市售胶囊相比在p H4.5的醋酸盐缓冲液、p H 6.8的磷酸盐缓冲液和蒸馏水中均有明显改善。以Wistar大鼠为实验动物,在建立HPLC法进行血药浓度分析的基础上对自制纳米化胶囊、市售胶囊和物理混合物进行药动学研究。实验结果显示纳米化胶囊、市售胶囊和物理混合物的Cmax分别为（517.17±14.58）ng/m L、（911.87±25.37）ng/m L和（341.64±6.34）ng/m L,t1/2分别为（15.00±1.59）h、（4.44±2.03）h和（6.89±2.40）h,AUC0-∞分别为（13471.58±207.24）ng?h/m L、（13935.39±224.52）ng?h/m L和（7742.77±192.02）ng?h/m L。实验结果提示与物理混合物相比,自制纳米化胶囊的吸收有明显改善,相对生物利用度为173.99%;与市售胶囊相比药物作用时间可能延长,毒副作用可能降低,相对生物利用度为96.67%,药物吸收程度无明显差异。
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