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[目的]TP53是乳腺癌常见的突变基因,目前尚缺乏大样本研究探索中国乳腺癌患者TP53突变特征。TP53突变对乳腺癌患者预后和人表皮生长因子受体2（human epidermal factor receptor 2,HER2）靶向治疗疗效的预测价值仍然存在争议。本研究分析了中国乳腺癌患者循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA,ctDNA）中TP53突变频谱特征以及其对预后和疗效的影响。[方法]本研究纳入了 2015年3月至2018年10月期间在中国医学科学院肿瘤医院治疗的转移性乳腺癌患者。患者将在接受下一线全身抗肿瘤治疗前采集静脉血10ml。收集患者的临床信息和组织病理学特征以及既往所接受的抗肿瘤治疗情况等。通过二代测序技术检测外周血中TP53突变状态。我们比较了中国人群和MSK-IMPACT研究中西方人群的TP53突变频谱差异,总共有1746例MSK-IMPACT数据库的乳腺癌患者纳入分析。采用Kaplan-Meier法绘制乳腺癌患者的生存曲线,包括无病生存期（disease free survival,DFS）和无疾病进展时间（progression free survival,PFS）,并用 Log-rank 检验比较不同 TP53 状态患者之间的差异。采用多因素回归模型分析TP53及临床病理因素对晚期乳腺癌患者疗效和生存的影响。[结果]最终804例转移性乳腺癌患者纳入分析,所有804例患者外周血样本中有431例（53.6%）检出了至少1个TP53突变。其中55.7%的突变为错义突变,75.1%的突变位于编码DNA结合结构域的5-8外显子区域。TP53突变在乳腺癌不同分子亚型中的发生频率存在差异（P<0.001）:在luminal型乳腺癌患者中突变发生频率（44.7%）显著低于三阴性乳腺癌患者（73%,P＜0.001）)和HER2阳性/激素受体阴性乳腺癌患者（69.4%,P<0.001）。西方人群（MSK-IMPACT队列）TP53的突变频率显著低于中国人群（35.9%比53.6%;P<0.001）。激素受体阴性/HER2阳性乳腺癌患者跨域突变比率显著高于其他类型乳腺癌患者（17.1%比8.0%;P=0.005）,而激素受体阳性/HER2阳性乳腺癌患者发生TP53错义突变的比例要显著高于其他类型乳腺癌患者（67.1%比53.7%;P-0.030）。预后分析中,最终有444名乳腺癌患者纳入分析,携带TP53突变患者的中位DFS显著短于TP53野生型患者（HR=1.32;95%CI,1.09-1.61;P=0.005）。多因素分析中TP53突变状态与DFS无显著相关性（HR=1.18;95%CI,0.97-1.45;P=0.101）。然而,发生于TP53 DNA结合结构域突变患者的DFS显著短于野生型TP53患者（HR=1.50;95%CI,1.11-2.03;P=0.009）。有55例HER2阳性患者接受了曲妥珠单抗联合化疗作为复发转移后的一线解救治疗。结果显示整体人群中TP53突变与一线曲妥珠单抗治疗的疗效无关（HR=1.01;95%CI,0.59-1.75;P=0.966）。有趣的是,在分层分析中我们发现在联合紫杉类药物的患者中,携带TP53突变患者的中位PFS为12.1个月,要显著长于野生型TP53患者的2.7个月（HR=0.08;95%CI,0.02-0.30;P<0.001）。然而,在联合非紫杉类药物的患者中,我们观察到了完全相反的结果:携带TP53突变的患者的中位PFS为4.1个月,要显著短于野生型TP53患者的8.1个月（HR=4.84;95%CI,1.60-14.66;P=0.005）。[结论]TP53突变更容易发生在激素受体阴性/HER2阳性和三阴性乳腺癌患者中;TP53 DNA结合结构域的突变是乳腺癌患者DFS差的预后标志物;携带TP53突变患者更容易从曲妥珠单抗联合紫杉类药物中获益;TP53突变与曲妥珠单抗联合非紫杉类药物化疗耐药相关。[目的]基于循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA,ctNDA）的分子肿瘤负荷在监测实体肿瘤疗效方面具有潜在的临床应用价值。但是目前ctDNA在临床实践中的应用缺乏大样本前瞻性研究验证,且多停留在理论阶段,未能形成能够指导临床实践的分子疗效评价标准。本研究在前瞻性多中心Ⅲ期临床研究中探讨了基于ctDNA的分子肿瘤负荷指数（moleculartumorburden index,mTBI）对晚期乳腺癌患者疗效监测和预后判断的价值。[方法]本研究系CAMELLIA研究（NCT01917279）的生物标志物转化研究。所有愿意参加转化研究的患者在治疗前以及每次影像学疗效评价时采集外周血10ml。对1021个基因进行目标区域捕获深度测序,并通过本研究构建的数学模型计算每个样本的mTBI值。采用Kaplan-Meier法绘制患者的无疾病进展时间（progression free survival,PFS）和总存期（overall survival,OS）生存曲线,并用Log-rank检验比较各组患者之间的PFS和OS差异。采用Cox回归模型分析mTBI及临床病理因素对疗效和生存的影响。采用受试者工作特征曲线（receiver operation characteristic,ROC）评价mTBI预测治疗反应的能力,并进一步构建基于mTBI的疗效评价新标准。[结果]最终125例转移性乳腺癌患者的291份血浆样本进行了ctDNA检测。其中80.3%（94/117）的患者治疗前基线血浆样本检测到了至少1个突变。基线检测不到ctDNA与肿瘤负荷较低相关,未检测到ctDNA患者的平均肿瘤大小为2.8 cm,显著低于检测到突变患者的4.5 cm（P=0.045）。有56.8%（71/125）的患者检测到了内分泌治疗耐药相关基因,55.2%（69/125）的患者至少检出1个具有美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration,FDA）批准的靶向药物相关的基因突变。为了能更好的代表分子肿瘤负荷,我们在综合分析ctDNA体细胞变异的基础上,考虑到异质性和动态进化,定义了新的mTBI。在117例基线样本中,治疗前mTBI中位数为2.2（范围:0-36.0）,治疗前mTBI值与肿瘤负荷正相关（P=0.025）。基线mTBI高水平组患者OS显著短于基线mTBI低水平组患者,中位OS分别为40.9个月和68.4个月（P=0.011）。在首次疗效评估中,mTBI显著下降的患者（第2周期mTBI<0.02）具有较好的疗效和预后,PFS和OS都显著长于mTBI升高或下降不显著的患者,中位PFS分别为10.9个月和7.2个月（P<0.001）;中位OS分别为68.1个月和43.5个月（P=0.007）。mTBI评价疗效与基于RECIST v1.1标准评价肿瘤疗效的ROC分析曲线下面积为0.98（P=0.002）。mTBI疗效评价标准对CT评价的部分缓解/完全缓解和疾病进展的患者具有较高的敏感性（分别为88.5%和87.5%）。但是有72.5%的CT评价为疾病稳定（stable disease,SD）的患者被mTBI评价为分子缓解。基于第2周期mTBI评价的分子应答患者比非分子应答患者的PFS和OS更长:中位PFS分别为9.7个月和6.8个月（P<0.001）;中位OS分别为64.7个月和33.5个月（P=0.036）。但是CT评价的应答患者和非应答患者与PFS和OS并无相关性（P>0.05）。对于CT评价为SD的患者,mTBI评价为分子应答组的患者比非分子应答组患者的PFS和OS更长:中位PFS分别为10.2个月和7.2个月（P=0.027）;中位OS分别为64.7个月和33.5个月（P=0.015）。[结论]治疗早期mTBI变化可作为乳腺癌患者预后和疗效预测的生物标志物;mTBI可以作为一个潜在的疗效评价标准;基于mTBI评价的分子疗效与PFS和OS相关;mTBI疗效评价可以区分CT评价SD患者的远期疗效和预后。