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骨形成蛋白Bone Morphogenetic Proteins(BMPs)是TGF-β家族主要成员,在个体发育和维持机体骨骼肌肉系统稳态的过程中具有重要作用。BMP信号的激活和终止依赖于对BMP下游Smads蛋白(Smad1/5/8)磷酸化和核质穿梭过程的调控。本课题组之前研究发现了介导Smad1/5/8蛋白去磷酸化的磷酸酶PPM1A和SCP4,初步揭示了 BMP信号终止的机制。但是Smad1/5/8蛋白去磷酸化后如何被转运出细胞核的分子机制尚不清楚。本课题组研究发现了一个新的小G蛋白Ran的结合蛋白,命名为RanBP3L。进一步实验结果显示,RanBP3L能够特异性地识别BMP信号通路中的Smad1/5/8,并介导它们的出核运输过程。这个过程依赖于小G蛋白Ran,被转运出核的Smad1/5/8可以进一步接受下一轮BMP信号的活化。但RanBP3L并不能帮助TGF-β下游Smad2/3的出核转运。我们进一步运用荧光素酶报告系统,Real-Time PCR技术和Western技术检测发现过表达RanBP3L可以抑制BMP诱导的转录激活,并下调BMP下游基因的表达。BMP信号对间充质干细胞的分化调控具有重要作用,它可以促进间充质干细胞向骨和软骨方向分化,并抑制向肌肉方向和脂肪方向的分化。在小鼠骨髓间充质干细胞的分化模型中,RanBP3L能够调控间充质干细胞向成骨方向的分化过程,敲减RanBP3L可以显著增加骨的形成,和矿物质的沉积。此外在成肌分化过程中,RanBP3L可以通过抑制BMP信号来促进成肌细胞向肌细胞方向分化。综上所示,我们发现了一个新的BMP信号通路负向调控因子RanBP3L。它特异性介导BMP下游的Smad1/5/8蛋白的出核过程。同时参与了 BMP介导的间充质干细胞的分化过程。RanBP3L特异性地调控BMP信号通路具有重要的生理意义,为在骨骼发育异常和骨质疏松等疾病的临床治疗上提供理论基础。