GABAB受体是中枢神经系统重要神经递质γ-氨基丁酸的代谢型受体,也是最早被发现的异源二聚体G蛋白偶联受体,由GB1和GB2两个亚基组成,每个亚基都由细胞外结构域、跨膜结构域以及细胞内结构域构成。GABAB受体广泛分布于突触前和突触后的细胞膜表面,通过偶联细胞内Gαβγ三聚体G蛋白而行使细胞信号转导功能。科学研究表明哺乳动物GABAB受体与痉挛、癫痫、疼痛、成瘾和焦虑等多种神经系统和神经精神系统紊乱有关,而且是两类临床药物的重要靶点。但是哺乳动物模型个体生命周期长、幼年与成年形态界限模糊、饲养成本较高、难以大规模实验处理而且个体行为的神经系统决定因素较多,难以准确而深入地研究相关病理症状的分子机制。黑腹果蝇（Drosophila melanogaster,以下简称果蝇）是近代和现代生物学研究常用的模式生物之一,它凭借饲养成本低廉、生命周期短、幼虫与成虫界限明显、可获得近乎无限数量的研究个体、易于大规模遗传诱变处理等优点而逐渐被用于神经药理学研究。果蝇基因组中编码有3个GABAB受体亚型,分别是d GB1、d GB2和d GB3亚基。其中d GB1和d GB2分别是哺乳动物GB1和GB2亚基的同源基因,d GB3亚基尚未在哺乳动物中发现同源基因。科学研究表明果蝇GABAB受体对于调控昼夜节律和维持睡眠至关重要,并且可以做为酒精成瘾、疼痛等某些神经行为和神经系统疾病的研究模型。哺乳动物GABAB受体异源二聚体的组装和细胞膜表达受到严格调控,但是果蝇GABAB受体细胞膜表达模式和调控机制却鲜有研究,尚不清楚单独d GB1或d GB2能否单独表达于细胞膜表面,仅关注GABAB受体异源二聚体而忽略d GB1与d GB2亚基各自的细胞膜表达模式和潜在的生理功能不足以详细阐释果蝇GABAB受体研究模型。本研究以果蝇GABAB受体d GB1和d GB2亚基为重点研究对象,发现了与哺乳动物完全相反的细胞膜表达模式,即单独过表达d GB2会滞留于内质网,除非d GB2与d GB1共表达时帮助d GB2从内质网共同运输至细胞膜表面形成功能性GABAB受体异源二聚体。进一步研究发现,果蝇d GB2亚基内质网滞留是受其跨膜结构域的第二个胞内环调控,不同于哺乳动物GB1亚基内质网滞留受到“Rs RR”、“EKSRLL”等信号序列的调控。本文探究并确定了d GB1和d GB2亚基C末端卷曲螺旋（coiled-coil,以下简称cc）结构域的特异性相互作用直接介导了异源二聚体的组装,这与哺乳动物GABAB受体是相似的,缺少任一亚基的cc结构域即无法形成异源二聚体并进行细胞膜靶向性运输。进一步,本研究利用X射线晶体学与核磁共振等现代结构生物学技术解析得到了d GB2亚基cc结构域同源二聚体晶体结构以及d GB1和d GB2亚基cc结构域异源二聚体水溶液结构。分析本研究解析得到的结构模型并与已报道的哺乳动物GB1和GB2亚基cc晶体结构模型做对比,揭示了这些cc结构域二聚体相互作用是整体上相似、细节上互有差异的。综上,本研究发现了果蝇GABAB受体异源二聚体全新的细胞膜表达模式和从内质网到细胞膜表面的运输方式,解析了异源二聚体组装与细胞膜靶向性运输调控元件的结构并证实了该调控元件在进化过程中的保守性。本研究揭示了GABAB受体在自然界物种进化过程中保留着调控功能性异源二聚体组装与细胞膜表达的质量控制系统,将更好地推动果蝇模型用于GABAB受体的神经药理学研究。