【摘 要】
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研究背景:血管性认知障碍是认知障碍的第二大病因,其主要原因为大脑长期慢性低灌注引起的脑白质损伤。目前尚无特异的临床治疗手段,因此研究潜在发病机制,制定针对性的治疗方案迫在眉睫。研究发现慢性低灌注主要损伤脑白质区的髓鞘;神经元的兴奋性活动可以促进髓鞘重塑;光遗传学技术可以控制清醒自由移动的动物的神经元电活动。因此,本研究的主要目的是通过光遗传学技术探讨修复血管性认知障碍模型小鼠受损白质并改善认知功能
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研究背景:血管性认知障碍是认知障碍的第二大病因,其主要原因为大脑长期慢性低灌注引起的脑白质损伤。目前尚无特异的临床治疗手段,因此研究潜在发病机制,制定针对性的治疗方案迫在眉睫。研究发现慢性低灌注主要损伤脑白质区的髓鞘;神经元的兴奋性活动可以促进髓鞘重塑;光遗传学技术可以控制清醒自由移动的动物的神经元电活动。因此,本研究的主要目的是通过光遗传学技术探讨修复血管性认知障碍模型小鼠受损白质并改善认知功能的方法及潜在机制。研究方法:我们对C57BL/6小鼠行双侧颈总动脉狭窄（bilateral common carotid artery stenosis（BCAS））手术。分别在BCAS术后1个月、2个月通过Y迷宫、T迷宫、条件恐惧实验观察其记忆受损情况;并且通过黑金染色,免疫荧光,免疫印迹,RT-PCR,透射电镜检测其胼胝体区白质受损情况。接着使用c-fos病毒标记技术及活体钙离子信号检测技术确定与受损记忆相关的环路,同时使用免疫荧光技术和电生理技术检测相关脑区神经元功能状态。然后通过病毒示踪技术进一步确定该脑区与胼胝体间的环路连接,并探讨使用光遗传学技术治疗BCAS小鼠的具体方案。接下来,我们通过行为学检测BCAS模型小鼠经过光遗传学技术治疗后认知改善情况,并通过免疫荧光,免疫印迹,RT-PCR和透射电镜确定BCAS模型小鼠经过光遗传学治疗后的白质改善情况。最后,我们使用m RNA芯片测序筛选出经过光遗传学技术治疗后,受损脑区差异表达的基因,进一步探讨具体机制。研究结果:1)BCAS术后2个月时,短时工作记忆明显受损,胼胝体区白质纤维受损,内侧前额叶皮层区谷氨酸能神经元兴奋性减低,内侧前额叶-胼胝体参与了短时工作记忆活动。2)内侧前额叶皮层谷氨酸能神经元轴突经过胼胝体区,使用光遗传学技术慢性刺激BCAS模型小鼠内侧前额叶皮层区谷氨酸能神经元可以改善短时工作记忆,促进胼胝体区少突胶质细胞增殖,髓鞘重塑,白质修复,且工作记忆改善程度与髓鞘修复程度之间存在正相关。3)光遗传学技术刺激BCAS模型小鼠内侧前额叶皮层谷氨酸能神经元可以上调少突胶质细胞增殖,分化,成熟,迁移以及髓鞘再生相关的基因表达,下调抑制少突胶质细胞增殖,损害髓鞘功能,引起脱髓鞘病变的基因表达。结论光遗传学技术刺激BCAS模型小鼠内侧前额叶皮层谷氨酸能神经元可以促进胼胝体区髓鞘重塑,白质修复,并且改善短时工作记忆。
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