蛋白质精氨酸甲基化是生物体中普遍的翻译后修饰之一,它由蛋白质精氨酸甲基化酶家族（PRMTs）催化,对多种细胞生理过程具有重要调节作用。哺乳动物中存在3种类型的PRMTs蛋白,研究表明其活性异常与许多疾病的发生发展有关,是心血管疾病、乳腺癌、白血病等疾病的潜在药物靶点。PRMT1是最重要的I型PRMT蛋白,它的催化活性占哺乳动物PRMTs总活性的85%以上,研究其特异性的小分子抑制剂显得尤为重要。本论文借助基于配体的计算机辅助药物设计,采用SHAFT（SHApe-Fea Ture Similarity）的方法,以已报道的PRMT1小分子抑制剂MS023和DB75为模板,对临床药物数据库进行搜索,得到一系列候选化合物;通过构建TR-FRET酶活测试体系进行初筛,发现化合物Pentamedine具有一定的活性;接下来,采用放射性同位素方法进一步确证该化合物能够抑制PRMT1酶活,并测定半数抑制浓度IC₅₀=13.2±0.3μM;紧接着,我们通过化学合成得到一系列Pentamedine的衍生物,并研究其构效关系,最终得到了另一个PRMT1抑制剂Hexamideine,其分子水平IC₅₀=5.9±1.7μM;之后,我们采用分子对接结合Thermal shift、NMR等生物物理实验进一步探究Hexamidine与蛋白的结合模式,发现其是PRMT1的双底物竞争性抑制剂;最后细胞水平增殖实验表明,该化合物能够时间和浓度依赖性地抑制A549等细胞系的增殖,Western Blot实验确证该化合物能够在细胞内抑制PRMT1酶活。PRMT5是最重要的II型PRMT蛋白,与白血病、淋巴瘤、乳腺癌等有关,是潜在的药物靶点。本论文借助基于受体的计算机辅助药物设计,对PRMT5晶体结构进行分子对接,经聚类分析以及手动筛选得到120个化合物;通过放射性同位素初筛得到DC_Y53,其分子水平IC₅₀=5.7μM;紧接着,我们通过相似性搜索进行结构优化,得到DC_Y134其体外IC₅₀=1.7μM,且具有较好的选择性。最后细胞实验表明,DC_Y134能够时间和浓度依赖性地抑制多种白血病和淋巴瘤细胞的增殖,且对MV4-11细胞的抑制作用最为明显。Western Blot实验表明该化合物可以抑制胞内PRMT5酶活,流式细胞术实验表明DC_Y134能够将细胞周期阻滞在G0/G1期,并且促进肿瘤细胞凋亡。综上所述,我们以计算机辅助药物设计为出发,结合生物实验确证,得到了具有选择性的靶向PRMT1的小分子抑制剂Hexamideine(IC₅₀=5.9±1.7μM)以及PRMT5的小分子抑制剂DC_Y134(IC₅₀=1.7μM),为后续PRMT1/5的功能研究提供了分子探针,为小分子抑制剂的发现提供了线索。