多发性骨髓瘤的治疗在过去数年有了迅速发展,这得益于新药的出现,如免疫调节剂沙利度胺,来那度胺和蛋白酶体抑制剂硼替佐米。临床现象观察到,来那度胺与硼替佐米联用比单独用药在治疗多发性骨髓瘤患者时可产生更好的效果。又知,来那度胺治疗多发性骨髓瘤的分子机制是靶向结合CRL4接头蛋白CRBN,促进CRL4CRBN泛素化降解IKZF1和IKZF3, IKZF1和IKZF3是两个对B细胞发育、生长非常重要的转录因子。硼替佐米其是一种蛋白酶体抑制剂,理论上抑制这些蛋白(IKZF1, IKZF3)的降解,但两者联用在临床治疗方面可达到更好疗效,此处产生了一个悖论。我们利用CRISPR/Cas9技术结合高通量测序来研究骨髓瘤细胞对泊马度胺产生耐药性的分子机制。研究结果表明COP9信号复合体亚基的缺失会引起骨髓瘤细胞MM1S对泊马度胺产生耐药性。研究进一步揭示其产生耐药性的分子机制,COP9信号复合体亚基的缺失使得CRBN被SCFFbxo7泛素化降解,CRBN蛋白丰度下调,进而骨髓瘤细胞对泊马度胺产生抗性。硼替佐米可以抑制CRBN的降解,提高CRBN蛋白丰度,与来那度胺联合使用促进IKZF1和IKZF3泛素化降解,达到更好的治疗效果。本研究首次阐述多发性骨髓瘤对靶向药物泊马度胺耐药的相关分子机制,也为临床上个性化治疗多发性骨髓瘤病人提供理论依据。