目的阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)的发病率越来越高且治疗效果不佳,已成为全世界面临的主要挑战之一。为数不多的研究表明,血清和糖皮质激素诱导激酶1(Serum-and glucocorticoid-inducible kinase 1,SGK1)可能参与了空间记忆的形成和巩固,但其在AD所致空间记忆障碍中的作用及相关机制尚不清楚。本课题利用AD模型小鼠探讨了过表达SGK1对小鼠空间学习记忆的作用并对相关神经机制进行了初步研究。方法本研究首先通过qPCR和免疫组织化学检测了4、6、8、10月龄雌性转基因APP/PS1小鼠(AD小鼠)海马SGK 1表达水平的变化情况。在此基础上构建SGK 1过表达腺相关病毒载体,实验随机分为雌性C57小鼠(C57)、注射空病毒载体的雌性APP/PS1小鼠(APP/PS1)和注射过表达SGK1病毒的雌性APP/PS1小鼠(oSGK1)。通过qPCR和免疫荧光染色确定SGK1过表达腺相关病毒是否构建成功;通过水迷宫检测空间学习记忆行为变化;通过刚果红染色、免疫组织化学和免疫荧光染色观察海马β-淀粉样蛋白(beta-amyloid,Aβ)生成和老年斑沉积情况;通过高尔基镀银染色观察海马CA1树突棘密度变化情况;通过Western blot检测海马AD病理相关蛋白、突触蛋白以及actin细胞骨架聚合调节蛋白等表达的变化情况。结果1.SGK1在不同月龄AD小鼠海马的表达变化:从4月龄到8月龄AD小鼠海马SGK1的表达基本不变而在10月龄时显著下降。2.SGK1过表达病毒验证及其对空间学习记忆的影响:qPCR和免疫荧光均证实oSGK1病毒载体可成功促进AD小鼠海马SGK1的表达。水迷宫结果表明过表达SGK1对AD小鼠的学习能力没有明显改善,但可以显著改善AD小鼠的空间记忆能力。3.刚果红、免疫组织化学和免疫荧光结果表明,和对照相比,AD小鼠海马Aβ生成和及其沉积所致的老年斑沉积显著增加,这可被过表达SGK1所逆转。4.高尔基染色结果表明,和对照相比,AD小鼠海马CA1区的树突棘密度明显降低,而过表达SGK1可逆转这一变化。5.Western blot结果表明,和对照相比,AD小鼠海马的AD病理相关蛋白、突触相关蛋白和actin细胞骨架聚合调节蛋白表达发生明显变化,这些变化可被过表达SGK1所逆转。结论1.10月龄AD小鼠空间学习记忆能力显著下降,海马SGK1表达量显著降低、Aβ生成和老年斑形成显著增加,树突棘密度显著下降,突触蛋白和actin细胞骨架聚合蛋白的表达发生显著变化。2.海马特异性过表达SGK1可以改善AD小鼠的空间记忆,抑制AD小鼠海马Aβ生成和老年斑形成,上调海马树突棘密度和突触蛋白的表达,促进actin细胞骨架的聚合。3.过表达SGK1可能通过抑制海马Aβ生成和老年斑沉积、促进海马树突棘密度和突触蛋白表达以及actin细胞骨架聚合从而改善AD小鼠的空间记忆能力。