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利伐沙班是一种新型口服抗凝血药物,它可以高度选择性和竞争性的与Xa因子相结合,从而发挥抗凝作用。其临床应用主要为:降低非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中的风险和冠状动脉综合征的复发;预防患者在膝关节或髋关节做了置换手术后肺栓塞和深静脉血栓的形成。利伐沙班因口服方便而在临床上被广泛使用,但其价格较贵,故可以通过改进已有合成路线来提高产率和选取廉价易得的原料来降低合成成本,因此对利伐沙班的合成研究具有重大的应用前景。所以本论文从以下三部分来对利伐沙班的合成进行探索和研究:(1)、以溴苯为原料构建中间体(7):4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮;(2)、以邻苯二甲酰亚胺为原料构建另一中间体(10):(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺;(3)、以中间体(7)和中间体(10)构建目标产物利伐沙班(1)。第一部分工作,以溴苯(2)为原料,经过硝化、芳胺化、酰化、氢化还原四步反应制得2-[2-氯-N-(4-氨基苯基)乙酰氨基]乙基-2-氯乙酸酯(6),最后在氢氧化钠的碱性条件下发生环合得到关键中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(7),总收率为29.5%。第二部分工作,利用邻苯二甲酰亚胺(8)与(S)-环氧氯丙烷在相转移催化剂四丁基溴化铵中进行开环,随后不经纯化在叔丁醇钾作用下环合得到(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(10),总收率为76.7%。最后一部分工作,将中间体(7)和中间体(10)在异丙醇溶剂中开环制得化合物(11),再与双(三氯甲基)碳酸酯发生缩合反应得化合物(12),然后经甲胺脱保护得到化合物(13),最后化合物(13)与5-氯-2-酰氯噻吩经酰胺化得利伐沙班(1),总收率为72.5%。综上所述,本文以价廉的溴苯和邻苯二甲酰亚胺为起始原料经九步反应,以总收率16.4%制得利伐沙班。本论文具有如下创新点:化合物(6)为未见文献报道的新化合物;反应路线短且每步反应的产物均为固体,易于分离纯化,操作亦简单;优化合成路线,改进部分反应条件和重结晶方法,对利伐沙班工业化生产具有一定参考价值。