立题目的 非甾体消炎药(NSAID)是临床上最常使用的一类药物，主要用于消炎、镇痛、退热。其消炎机制为抑制炎症部位的炎症细胞中环氧化酶(COX)的活性，阻止炎症细胞合成前列腺素。长期服用后频繁出现的胃和十二指肠溃疡是此类药物最大的缺陷，严重制约了其临床应用。 本研究欲通过靶向给药来降低全身用药剂量，从而减轻副作用。 原理 可以利用炎症部位的某些病理学变化，即EPR效应(enhanced permeability and retention effect)，来实现上述目的。EPR效应指的是，炎症部位毛细血管壁的通透性较炎症前大幅度提高，允许透过的粒子的粒径上限从炎症前的20nm扩大到炎症时的200nm，小于200nm的粒子可渗出并长时间滞留。如果以纳米粒为载体包裹NSAID，有可能实现对炎症部位的被动靶向给药。 本研究以胃肠道副反应较大的酮洛芬(Ketoprofen，KT)为模型药物，以大豆油、三硬脂酸甘油酯、磷脂为载体材料，制备了系列纳米给药系统，研究了影响药物体内靶向性的病理因素、药物因素、剂型因素，获得了一些新发现。 炎症模型的特点 在甲醛诱发的小鼠爪水肿炎症模型上，静脉注射KT溶液后发现，炎症爪与正常爪的KT浓度之比为2.50，说明药物自身对炎症部位具有良好的靶向性，推测与两因素有关：①白蛋白对炎症部位具有趋向性；②KT的蛋白结合率＞99％，随着炎症部位蛋白浓度急剧上升，KT被动地实现了靶向。为此，研究了蛋白结合率为零的扑热息痛在同一模型上的分布行为，发现炎症爪与正常爪的扑热息痛浓度之比为0.8，验证了上述推测，说明药物的蛋白结合率对其在炎症部位的分布具有决定性的影响。 尽管KT自身对炎症部位具有被动靶向性，其药效作用仍有上升的空间。因为KT与HSA结合后，亲水性提高，不利于KT透过细胞膜与COX作用。同时，炎症细胞属于单核巨噬细胞，易于摄取外源性粒子，KT纳米粒可能更易被炎症细胞捕获而具有更高的药效。依据此设想，制备并研究了系列KT纳米DDS的体内外行为。 脂质纳米球与固体脂质纳米粒 KT酯化物的脂质纳米球 为延缓释药速度，参考日本水岛裕教授课题组的方法，合 上海医药工业研究院2002博士学位论文成了＊T的辛酯’st：％搁酸酯，进班制备了＊T酯化物的脂质纳米球（＜100urn）。药动学试验发现小鼠静脉注射脂质纳米球后0．sh、Zh的血浆及炎症爪部位KT浓度低于溶液剂组，药效问时下降。之所以不能达到预期n的，是因为处方‘上加入了充’1稳定剂的表面活性剂＊y。j，Myfj作为亲水性高分子聚合物可阻碍酯酶接近纳米球，使得KT酯化物不能及时降解为活。叮KT，说明隐性修饰不利十酯化物纳米球发挥药效。 KT的脂质纳米球与固体脂质纳米粒 后续试验以大豆油、三硬脂酸甘油酯为载体，磷脂为乳化剂，制备了KT的脂质纳米球与固体脂质纳米粒，处方中加入油酸以延缓释药速度，加入 Myfj以维持纳米粒的稳定性。体外溶出试验显示，含磷脂UJ DDS WJ释药速度慢十含油酸者。小鼠体内试验显示，上述各种＊T纳米粒的0．sh、Zh的药动学大显著差异。在’y醛致大鼠爪水肿模型上，含油酸的脂质纳米球引和体脂质纳米粒的消炎作川显著高十 KT溶液…4刀1入药效作川的上升，可能是源十油酸提高了纳米粒透入炎症细胞的细胞膜的能力。遗憾的是，由十油酸具有溶血作川，含油酸的脂质纳米球与固体脂质纳米粒的小鼠急性系时比溶液剂件提高了门倍。8倍，因此难以应川十临床。 上述实验意外发现，含磷脂的纳米粒的体外释药速度要隆十无磷脂的纳米粒，研究力向从此转向KT磷脂复合物与磷脂囊泡。磷脂复合物 首先，综合运川各种手段研究了＊TbPC复合的机理、复合物的性质。①＊SC、X衍射证明 KT勺 PC混合时就可发生复合；②电导测定证明，KT与 PC以 1：l（mol／mol）发牛复合，介电常数低的有机溶媒利于复合的进行；③‘H－NMR图谱可见，复合物I－【IPC季销4团上的9个H出现显著位移（0．旧oppl＼‘’C－NMR可见，KT ；k基上的C位移明显（3．855pplllX说明在氯仿小KT的竣基勺PC的季铰基团问发生相互作用；④通过测定复合物从正车配向PBS扩散的速度，发现在pHZ．0 PBS一正辛醇系统中，KTPC复合物的KO油始终是KT的的倍；在 pH7．4 PBS一正辛醇系统小，初期 KT－PC复合物的 KO／W是 KT的两倍，但以后逐渐趋同。说明pH对复合物的脂溶性有显著影响，复合物在pH7．4的条件下会逐渐解复合。磷脂袋泡 采川超声工艺制备了＊丁PC囊泡，平均粒径87．乃16，9nm，包封率96．1士1．9％。在万℃放置60人能够保持稳定。进 步研究发现，叫对复合物在水溶液中的＊＊R化学位移有极大的影响。＊T的呼＜为4．6，在叫＜4石时，无论是＊l＊C囊泡中的＊T还是＊T与空白＊C囊泡混合液中的 ＊T，其驻基附近的一＊＊一上的H 出现显著的化学位移的变化”．134－0．169ppm人说明 KT与 PC存在相互作川。由于此时 KT很少解离，二者间的复合为疏水性相互作川；”’ipH34．6时，KT上负电性按基与PC上正电性季被基团间本应存在静电作川，